Адреногенитальный синдром частота

За первичные и вторичные половые признаки отвечают гормоны, часть которых вырабатывается в надпочечниках. Существует врожденное заболевание, характеризующееся дисфункцией этих желез внутренней секреции и чрезмерным выделением андрогенов. Избыток мужских половых гормонов в организме приводит к существенным изменениям строения тела.

Адреногенитальный синдром – причины

Рассматриваемая патология возникает вследствие врожденной генетической мутации, передающейся по наследству. Она диагностируется редко, частота встречаемости адреногенитального синдрома составляет 1 случай на 5000-6500. Изменение генетического кода провоцирует увеличение размеров и ухудшение работы коры надпочечников. Снижается выработка особых ферментов, которые участвуют в продуцировании кортизола и альдостерона. Их дефицит приводит к увеличению концентрации мужских половых гормонов.

Адреногенитальный синдром – классификация

В зависимости от степени разрастания надпочечниковой коры и выраженности симптомов описываемая болезнь существует в нескольких вариациях. Формы адреногенитального синдрома:

• сольтеряющая;
• вирильная (простая);
• постпубертатная (неклассическая, атипичная).

Адреногенитальный синдром – сольтеряющая форма

Самый распространенный вид патологии, который диагностируется у новорожденных или детей первого года жизни. При сольтеряющей форме адреногенитального синдрома характерно нарушение гормонального баланса и недостаточность функции коры надпочечников. Данный тип заболевания сопровождается слишком низкой концентрацией альдостерона. Он необходим для поддержания водно-солевого баланса в организме. Указанный адреногенитальный синдром провоцирует нарушение сердечной деятельности и скачки артериального давления. Это происходит на фоне скопления солей в почках.

Адреногенитальный синдром – вирильная форма

Простой или классический вариант течения патологии не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности. Описываемый адреногенитальный синдром (АГС вирильной формы) приводит только к изменениям наружных половых органов. Этот вид болезни тоже диагностируется в раннем возрасте или сразу после родов. Внутри репродуктивная система остается нормальной.

Постпубертатная форма адреногенитального синдрома

Рассматриваемый тип заболевания еще называют атипичным, приобретенным и неклассическим. Такой адреногенитальный синдром встречается только у женщин, которые ведут активную половую жизнь. Причиной развития патологии может стать как врожденная мутация генов, так и опухоль коры надпочечников. Данная болезнь часто сопровождается бесплодием, поэтому без адекватной терапии адреногенитальный синдром и беременность – несовместимые понятия. Даже при успешном зачатии высок риск невынашивания, плод гибнет еще на ранних сроках (7-10 недель).

Адреногенитальный синдром – симптомы

Клиническая картина описываемой генетической аномалии соответствует возрасту и форме заболевания. Адреногенитальный синдром у новорожденных иногда определить не удается, из-за чего пол младенца могут идентифицировать неправильно. Специфические признаки патологии становятся заметны с 2-4 лет, в некоторых случаях она проявляется позже, в подростковом периоде или зрелости.

Адреногенитальный синдром у мальчиков

При сольтеряющей форме болезни наблюдаются симптомы нарушения водно-солевого баланса:

• диарея;
• сильная рвота;
• пониженное артериальное давление;
• судороги;
• тахикардия;
• потеря веса.

Простой адреногенитальный синдром у детей мужского пола имеет следующие признаки:

• увеличенный пенис;
• избыточная пигментация кожи мошонки;
• темный эпидермис вокруг ануса.

Новорожденным мальчикам редко ставится указанный диагноз, потому что клиническая картина в раннем возрасте выражена слабо. Позднее (с 2-х лет) адреногенитальный синдром более заметен:

• рост волос на теле, включая половые органы;
• низкий, грубоватый голос;
• гормональные прыщи (вульгарные угри);
• маскулинизация;
• ускорение формирования костей;
• низкорослость.

Адреногенитальный синдром у девочек

Определить рассматриваемую болезнь у младенцев женского пола проще, она сопровождается такими симптомами:

• гипертрофированный клитор, внешне очень похожий на пенис;
• большие половые губы, выглядят, как мошонка;
• вагина и уретра объединены в урогенитальный синус.

На фоне представленных признаков новорожденных девочек иногда принимают за мальчиков и воспитывают в соответствии с неправильно установленным полом. Из-за этого в школьном или подростковом возрасте у таких детей часто появляются психологические проблемы. Внутри репродуктивная система девочки полностью соответствует женскому генотипу, поэтому и ощущает она себя женщиной. У ребенка начинаются внутренние противоречия и сложности с адаптацией в обществе.

После 2-х лет врожденный адреногенитальный синдром характеризуется следующими признаками:

• преждевременный рост волос на лобке и подмышками;
• короткие ноги и руки;
• мускулистость;
• появление волос на лице (к 8-ми годам);
• мужское телосложение (широкие плечи, узкий таз);
• отсутствие роста молочных желез;
• низкий рост и массивное туловище;
• грубый голос;
• угревая болезнь;
• позднее начало менструаций (не раньше 15-16 лет);
• нестабильный цикл, частые задержки месячных;
• аменорея или олигоменорея;
• бесплодие;
• скачки артериального давления;
• избыточная пигментация эпидермиса.

Адреногенитальный синдром – диагностика

Выявить гиперплазию и дисфункцию коры надпочечников помогают инструментальные и лабораторные исследования. Чтобы диагностировать адреногенитальный врожденный синдром у младенцев, выполняется тщательный осмотр половых органов и компьютерная томография (либо УЗИ). Аппаратное обследование позволяет обнаружить яичники и матку у девочек с мужскими половыми органами.

Для подтверждения предполагаемого диагноза осуществляется лабораторный анализ на адреногенитальный синдром. Он включает исследование мочи и крови на содержание гормонов:

• 17-ОН-прогестерона;
• альдостерона;
• кортизола;
• 17-кетостероидов.

• биохимия;
• клинический анализ крови;
• общее исследование мочи.

Лечение адреногенитального синдрома

Избавиться от рассмотренной генетической патологии нельзя, но ее клинические проявления можно устранить. Адреногенитальный синдром – клинические рекомендации:

1. Пожизненный прием гормональных препаратов. Для нормализации работы коры надпочечников и контроля эндокринного баланса придется постоянно пить глюкокортикоиды. Предпочтительный вариант – Дексаметазон. Дозировка рассчитывается индивидуально и составляет от 0,05 до 0,25 мг в день. При сольтеряющей форме болезни важно принимать минералкортикоиды, чтобы поддерживать водно-солевой баланс.
2. Коррекция внешнего вида. Пациенткам с описываемым диагнозом рекомендуется пластика влагалища, клиторэктомия и другие хирургические вмешательства, обеспечивающие придание половым органам правильной формы и соответствующего размера.
3. Регулярные консультации с психологом (по требованию). Некоторым больным необходима помощь в социальной адаптации и принятии себя как полноценного человека.
4. Стимуляция овуляции. Женщинам, желающим забеременеть, требуется пройти курс специальных медикаментов, обеспечивающих корректировку менструального цикла и подавление выработки андрогенов. Глюкокортикоиды принимаются весь период вынашивания.

Адреногенитальный синдром (АГС) — наследственная ферментопатия с врожденной гиперплазией коркового вещества надпочечников. В основе патологии лежит генетически обусловленное нарушение процесса стероидогенеза. АГС характеризуется гиперсекрецией андрогенов надпочечниками, подавлением продукции гонадотропных гормонов и глюкокортикоидов, нарушением фолликулогенеза.

В официальной медицине АГС получил название синдром Апера-Гаме. Он отличается гормональным дисбалансом в организме: избыточным содержанием в крови андрогенов и недостаточным количеством кортизола и альдостерона . Последствия заболевания являются максимально опасными для новорожденных детей. В их организме становится много андрогенов и мало эстрогенов — мужских и женских половых гормонов.

Первые клинические признаки заболевания появляются у детей сразу после рождения. В отдельных, крайне редких случаях, АГС выявляют у лиц в возрасте 20-30 лет. Распространенность синдрома существенно различается в этнических группах: она максимальна среди евреев, эскимосов и представителей европейской расы.

Немного анатомии

Надпочечники – парные эндокринные железы, расположенные над верхней частью почек человека. Этот орган обеспечивает слаженную работу всех систем организма и регулирует обмен веществ. Надпочечники вместе с гипоталамо-гипофизарной системой обеспечивают гормональную регуляцию жизненно важных функций организма.

Надпочечники располагаются в забрюшинном пространстве и состоят из наружного коркового и внутреннего мозгового слоя. Клетки коркового вещества секретируют глюкокортикостероидные и половые гормоны. Кортикостероидные гормоны регулируют обмен веществ и энергии, обеспечивают иммунную защиту организма, тонизируют сосудистую стенку, помогают адаптироваться к стрессу. В мозговом веществе вырабатываются катехоламины — биологически активные вещества.

Кортизол – гормон из группы глюкокортикостероидов, секретируемый наружным слоем надпочечников. Кортизол обеспечивает регуляцию углеводного обмена и кровяного давления, защищает организм от влияния стрессовых ситуаций, оказывает незначительное противовоспалительное действие и повышает уровень иммунной защиты.

Альдостерон – основной минералокортикоид, вырабатываемый железистыми клетками коры надпочечников и регулирующий водно-солевой обмен в организме. Он выводит лишнюю воду и натрий из тканей во внутриклеточное пространство, предотвращает образование отеков. Воздействуя на клетки почек, альдостерон способен увеличить объем циркулирующей крови и повысить артериальное давление.

Классификация

Существует 3 клинические формы АГС, которые основаны на различной степени недостаточности 21-гидроксилазы:

• Полное отсутствие 21-гидроксилазы в крови приводит к развитию сольтеряющей формы. Она является довольно распространенной и жизнеугрожающей. В организме новорожденного нарушается водно-солевой баланс и реабсорбция в почечных канальцах, происходит избыточное мочевыделение. На фоне скопления солей в почках нарушается работа сердца, возникают скачки артериального давления. Уже на второй день жизни ребенок становится вялым, сонливым, адинамичным. Больные часто мочатся, срыгивают, рвут, практически не едят. Младенцы погибают от дегидратационных и метаболических нарушений. У девочек наблюдаются явления псевдогермафродитизма.
• Частичным дефицитом 21-гидроксилазы обусловлена типичная вирильная форма синдрома. При этом на фоне нормального содержания альдостерона и кортизола в крови повышается уровень андрогенов. Данная патология не сопровождается явлениями надпочечниковой недостаточности, а проявляется лишь половой дисфункцией. У девочек клиническая картина заболевания намного ярче, чем у мальчиков. Первая симптоматика появляется сразу после родов. Увеличение клитора колеблется от его незначительной гипертрофии до полного формирования мужского полового члена. При этом яичники, матка и маточные трубы развиваются нормально. Несвоевременное выявление патологии и отсутствие лечения приводит к прогрессированию болезни. У мальчиков с АГС клиническая картина менее выражена. Их половые органы при рождении сформированы правильно. Синдром преждевременного полового созревания проявляется клинически в 3-4 года. По мере взросления мальчика прогрессирует нарушение репродуктивной функции: развивается олиго- или азооспермия.
• Атипичная поздняя или постпубертатная форма является приобретенной. Она развивается только у женщин, ведущих активную половую жизнь и имеет скудную клиническую картину вплоть до полного отсутствия симптомов. Причиной патологии обычно становится опухоль надпочечников. У больных ускорен рост, увеличен клитор, появляется угревая сыпь, гирсутизм, дисменоррея, поликистоз яичников, бесплодие. При данной форме синдрома высок риск невынашивания плода и его ранней гибели. Атипичная форма сложно диагностируется, что связано с неясностью симптоматики и отсутствием выраженной дисфункции надпочечников.

Этиопатогенез

АГС встречается у лиц, имеющих врожденный дефицит фермента С21-гидроксилазы. Чтобы его количество в организме поддерживалось на оптимальном уровне, необходим полноценный ген, локализованный в аутосомах 6-й хромосомы. Мутация этого гена приводит к развитию патологии – увеличению размеров и ухудшению функционирования коркового слоя надпочечников.

Передача синдрома по наследству осуществляется аутосомно-рецессивным путем — сразу от обоих родителей. У носителя одного мутантного гена синдром клинически не проявляется. Манифестация заболевания возможна лишь при наличии дефектных генов в обоих аутосомах 6-й пары.

Закономерности наследственной передачи адреногенитального синдрома:

1. Дети, рожденные от здоровых родителей, являющихся носителями мутантного гена, могут унаследовать гиперплазию надпочечников.
2. Дети, рожденные здоровой матерью от больного отца, являются здоровыми носителями заболевания.
3. Дети, рожденные здоровой матерью от отца-носителя мутации, в 50% случаев будут болеть АГС, а в 50% останутся здоровыми носителями пораженного гена.
4. Дети, рожденные от больных родителей, в 100% случаев унаследуют это заболевание.

В крайне редких случаях адреногенитальный синдром наследуется спорадически. Внезапное возникновение патологии обусловлено негативным воздействием на процесс формирования женских или мужских половых клеток. В крайне редких случаях рождаются больные дети у абсолютно здоровых родителей. Причиной подобных аномалий могут стать новообразования надпочечников и гиперпластические процессы в железах.

Патогенетические звенья АГС:

• дефект гена, кодирующего фермент 21-гидроксилаза,
• недостаток этого фермента в крови,
• нарушение биосинтеза кортизола и альдостерона,
• активация системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники,
• гиперпродукция АКТГ,
• активная стимуляция коры надпочечников,
• увеличение коркового слоя за счет разрастания клеточных элементов,
• накопление предшественника кортизола в крови,
• гиперсекреция надпочечниковых андрогенов,
• женский псевдогермафродитизм,
• синдром преждевременного полового созревания у мальчиков.

Факторы риска, активизирующие механизм патологии:

1. прием сильнодействующих препаратов,
2. повышенный уровень ионизирующего излучения,
3. длительный прием гормональных контрацептивов,
4. травмы,
5. интеркуррентные заболевания,
6. стрессы,
7. оперативные вмешательства.

Причины АГС носят исключительно наследственный характер, не смотря на воздействие провоцирующих факторов.

Симптоматика

Основные симптомы АГС:

• Больные дети в раннем возрасте имеют высокий рост и большую массу тела. По мере развития детского организма их внешний вид меняется. Уже к 12 годам рост останавливается, а масса тела нормализуется. Взрослые люди отличаются низкорослостью и худощавым телосложением.
• Признаки гиперандрогении: большой половой член и небольшие яички у мальчиков, пенисообразный клитор и оволосение по мужскому типу у девочек, наличие у девочек прочих мужских признаков, гиперсексуальность, грубый голос.
• Быстрый рост с деформацией костной ткани.
• Нестабильное психическое состояние.
• Стойкая артериальная гипертензия у детей и диспепсия – неспецифические признаки, присутствующие при многих заболеваниях.
• Гиперпигментация кожных покровов ребенка.
• Периодические судороги.

Сольтеряющая форма отличается тяжелым течением и встречается редко. Заболевание проявляется:

1. вялым сосанием,
2. снижением АД,
3. диареей,
4. сильной рвотой,
5. судорогами,
6. тахикардией,
7. нарушением микроциркуляции,
8. потерей веса,
9. обезвоживанием,
10. метаболическим ацидозом,
11. нарастающей адинамией,
12. дегидратацией,
13. остановкой сердца вследствие гиперкалиемии.

Сольтеряющая форма характеризуется гиперкалиемией, гипонатриемией, гипохлоремией.

Простая форма АГС у мальчиков в возрасте 2 лет проявляется:

1. увеличением полового члена,
2. гиперпигментацией мошонки,
3. потемнением кожи вокруг ануса,
4. гипертрихозом,
5. появлением эрекции,
6. низким, грубым голосом,
7. появлением вульгарных угрей,
8. маскулинизацией,
9. ускоренным формированием костей,
10. низким ростом.

Постпубертатная форма проявляется у девушек-подростков:

1. поздним менархе,
2. неустойчивым менструальным циклом с нарушением периодичности и длительности,
3. олигоменореей,
4. ростом волос в атипичных местах,
5. жирной кожей на лице,
6. увеличенными и расширенными порами,
7. мужеподобным телосложением,
8. микромастией.

Спровоцировать развитие данной формы АГС могут аборты, выкидыши, неразвивающаяся беременность.
У девочек классическая вирильная форма АГС проявляется интерсексуальным строением наружных гениталий: большим клитором и экстензией отверстия уретры на его головку. Большие половые губы напоминают мошонку, в подмышечных впадинах и на лобке рано начинают расти волосы, скелетные мышцы быстро развиваются. Ярко выраженный АГС не всегда позволяет определить пол новорожденного. Больные девочки внешне очень похожи на мальчиков. У них не растут молочные железы, менструации отсутствуют или становятся нерегулярными.

Дети с АГС находятся на диспансерном учете у детских эндокринологов. С помощью современных терапевтических методик специалисты проводят медикаментозное и хирургическое лечение синдрома, что позволяет в дальнейшем правильно развиваться детскому организму.

АГС – не является смертельно опасным недугом, хотя некоторые его симптомы психологически угнетают больных, что нередко заканчивается депрессией или нервным срывом. Своевременное выявление патологии у новорожденных позволяет больным детям со временем адаптироваться в обществе. При обнаружении заболевания у детей школьного возраста ситуация часто выходит из-под контроля.

Диагностические мероприятия

Диагностика АГС основывается на анамнестических и фенотипических данных, а также результатах гормонального исследования. Во время общего осмотра оценивают фигуру больных, рост, состояние половых органов, степень оволосения.

Лабораторная диагностика:

• Гемограмма и биохимия крови.
• Исследование хромосомного набора — кариотипа.
• Изучение гормонального статуса с помощью иммуноферментного анализа, который показывает содержание кортикостероидов и АКТГ в сыворотке крови.
• Радиоиммунологический анализ определяет количественное содержание в крови и моче кортизола.
• В сомнительных случаях поставить правильный диагноз позволяет молекулярно-генетический анализ.

Инструментальная диагностика:

1. Рентгенография лучезапястных суставов позволяет установить, что костный возраст больных опережает паспортный.
2. На УЗИ у девочек обнаруживают матку и яичники. УЗИ яичников имеет важное диагностическое значение. У больных обнаруживают мультифолликулярные яичники.
3. Томографическое исследование надпочечников позволяет исключить опухолевый процесс и определиться с имеющейся патологией. При АГС парная железа заметно увеличена в размере, при этом форма ее полностью сохранена.
4. Радионуклеидное сканирование и ангиография являются вспомогательными методами диагностики.
5. Аспирационная пункция и гистологическое исследование пунктата с изучением клеточного состава выполняются в особо тяжелых и запущенных случаях.

Неонатальный скрининг проводится на 4 сутки после рождения ребенка. Из пяточки новорожденного берут каплю крови и наносят на тест-полоску. От полученного результата зависит дальнейшая тактика ведения больного ребенка.

Лечение

АГС требует пожизненного гормонального лечения. Взрослым женщинам заместительная терапия необходима для феминизации, мужчинам она проводится с целью устранения стерильности, а детям для того, чтобы преодолеть психологические трудности, связанные с ранним развитием вторичных половых признаков.

Медикаментозная терапия болезни заключается в применении следующих гормональных препаратов:

• Для коррекции гормональной функции надпочечников больным назначают глюкокортикоидные препараты – «Дексаметазон», «Преднизолон», «Гидрокортизон».
• При невынашивании беременности назначают «Дюфастон».
• Эстроген-андрогенные препараты показаны женщинам, не планирующим в будущем беременность – «Диане-35», «Марвелон».
• Для нормализации функции яичников необходимо принимать оральные контрацептивы с прогестинами.
• Из негормональных препаратов уменьшает гирсутизм «Верошпирон».

Предотвратить кризы надпочечниковой недостаточности можно путем увеличения дозы кортикостероидов в 3-5 раз. Лечение считается эффективным, если у женщин нормализовался менструальный цикл, появилась овуляция, наступила беременность.

Хирургическое лечение АГС проводят девочкам в возрасте 4-6 лет. Оно заключается в коррекции наружных половых органов – пластике влагалища, клиторэктомии. Психотерапия показана тем больным, которые не в состоянии самостоятельно адаптироваться в обществе и не воспринимают себя как полноценного человека.

Профилактика

Если в семейном анамнезе имеется гиперплазия надпочечников, всем супружеским парам необходима консультация врача-генетика. Пренатальная диагностика заключается в динамическом наблюдении за беременной женщиной из группы риска на протяжении 2-3 месяцев.

Профилактика АГС включает:

1. регулярные осмотры у эндокринолога,
2. скрининг новорожденных,
3. тщательное планирование беременности,
4. обследование будущих родителей на различные инфекции,
5. исключение воздействия угрожающих факторов,
6. посещение генетика.

Прогноз

Своевременная диагностика и качественная заместительная терапия делают прогноз заболевания относительно благоприятным. Раннее гормональное лечение стимулирует правильное развитие половых органов и позволяет сохранить репродуктивную функцию у женщин и мужчин.

Если гиперандрогения сохраняется или не поддается коррекции кортикостероидными препаратами, пациенты остаются небольшого роста и имеют характерные косметические дефекты. Это нарушает психосоциальную адаптацию и может привести к нервному срыву. Адекватное лечение дает возможность женщинам с классическими формами АГС забеременеть, выносить и родить здорового ребенка.

Видео: презентация по адреногенитальному синдрому

Видео: адреногенитальный синдром, программа “Жить здорово”

Адреногенитальный синдром — наследственное заболевание надпочечников, при котором вследствие функциональной несостоятельности ферментов нарушается стероидогенез. Проявляется вирилизацией гениталий, маскулиноподобным телосложением, недоразвитием груди, гирсутизмом, акне, аменореей или олигоменореей, бесплодием. В ходе диагностики определяют уровни 17-гидроксипрогестерона, 17-кетостероидов, андростендиона, АКТГ, проводят УЗИ яичников. Пациенткам назначают заместительную гормонотерапию глюкокортикоидами и минералокортикоидами, эстрогены в комбинации с андрогенами или прогестинами нового поколения. При необходимости выполняют пластику половых органов.

МКБ-10

Общие сведения

Адреногенитальный синдром, или врожденная дисфункция (гиперплазия) коры надпочечников, — наиболее частое из наследуемых заболеваний. Распространенность патологии отличается у представителей разных национальностей. Классические варианты АГС у лиц европеоидной расы встречаются с частотой 1:14 000 младенцев, в то время как у эскимосов Аляски этот показатель составляет 1:282. Существенно выше заболеваемость у евреев. Так, неклассическую форму адреногенитального расстройства выявляют у 19% лиц еврейской национальности группы ашкенази. Патология передается по аутосомно-рецессивному типу. Вероятность рождения ребенка с таким синдромом при носительстве патологического гена у обоих родителей достигает 25%, в браке носителя и больного — 75%. Если один из родителей имеет полноценные ДНК, клинические проявления синдрома у детей не развиваются. При наличии АДС у отца и матери ребенок также будет болен.

Причины адреногенитального синдрома

У больных с наследуемой гиперплазией надпочечников генетический дефект проявляется несостоятельностью ферментных систем, участвующих в секреции стероидных гормонов. В 90-95% случаев патология возникает при повреждении гена, который отвечает за синтез 21-гидроксилазы — фермента, влияющего на образование кортизола. В остальных клинических случаях вследствие дефекта ДНК нарушается производство других ферментов, обеспечивающих стероидогенез, — StAR/20,22-десмолазы, 3-β-гидрокси-стероиддегидрогеназы, 17-α-гидроксилазы/17,20-лиазы, 11-β-гидроксилазы, P450-оксидоредуктазы и синтетазы альдостерона.

У пациентов с признаками вирилизирующего синдрома вместо активного гена CYP21-B в коротком плече 6-й аутосомы расположен функционально несостоятельный псевдоген CYP21-A. Структура этих участков ДНК-цепи во многом гомологична, что повышает вероятность конверсии генов в мейозе с перемещением участка нормального гена на псевдоген или делецию CYP21-B. По-видимому, именно этими механизмами объясняется существование скрытых форм болезни, дебютирующих в пубертате или постпубертатном периоде. В таких случаях клинические признаки патологии становятся заметными после нагрузок, истощающих кору надпочечников: тяжелых болезней, травм, отравлений, радиационных воздействий, длительного периода интенсивной работы, психологически напряженных ситуаций и т. д.

Патогенез ВДКН

В основе механизма развития наиболее распространенного варианта адреногенитального синдрома с дефектом CYP21-B-гена лежит принцип обратной связи. Ее начальным звеном становится дефицит стероидов — кортизола и альдостерона. Несостоятельность процессов гидроксилирования сопровождается неполным переходом 17-гидроксипрогестерона и прогестерона в 11-дезоксикортизол и дезоксикортикостерон. В результате снижается секреция кортизола, а для компенсации этого процесса в гипофизе усиливается синтез АКТГ — гормона, вызывающего компенсаторную гиперплазию коры надпочечников для стимуляции выработки кортикостероидов.

Параллельно возрастает синтез андрогенов и появляются видимые признаки их влияния на чувствительные ткани и органы. При умеренном снижении активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается, поскольку потребность организма в альдостероне почти в 200 раз ниже по сравнению с кортизолом. Только глубокий дефект гена вызывает тяжелую клиническую симптоматику, которая проявляется с раннего возраста. Патогенез развития заболевания при нарушении структуры других участков ДНК аналогичен, однако пусковым моментом являются нарушения в других звеньях стероидогенеза.

Классификация

Систематизация различных форм вирилизирующей гиперплазии надпочечников основана на особенностях клинической картины заболевания, выраженности генетического дефекта и времени проявления первых патологических признаков. Тяжесть расстройства напрямую связана со степенью повреждения ДНК. Специалисты в сфере эндокринологии различают следующие виды адреногенитального синдрома:

• Сольтеряющий. Самый тяжелый вариант патологии, проявляющийся в первый год жизни ребенка грубыми нарушениями строения наружных половых органов у девочек и их увеличением у мальчиков. Активность 21-гидроксилазы составляет не более 1%. Значительное нарушение стероидогенеза приводит к выраженным соматическим нарушениям — рвоте, поносу, судорогам, чрезмерной пигментации кожи. Без лечения такие дети умирают в раннем возрасте.
• Простой вирильный. Течение заболевания менее тяжелое, чем при сольтеряющем варианте. Преобладают проявления неправильного развития гениталий у младенцев женского пола, увеличение их размеров у мальчиков. Признаки надпочечниковой недостаточности отсутствуют. Уровень активности 21-гидроксилазы снижен до 1-5%. С возрастом у пациентов нарастают признаки вирилизации вследствие стимулирующего действия андрогенов.
• Неклассический (постпубертатный). Наиболее благоприятная форма АГС, явные признаки которой возникают в период полового созревания и в репродуктивном возрасте. Наружные половые органы имеют нормальное строение, может быть увеличен клитор у женщин и половой член у мужчин. Функциональность 21-гидроксилазы снижена до 20-30%. Заболевание выявляется случайно при обследовании в связи с бесплодием или нарушениями менструальной функции.

Сольтеряющий и простой вирильный виды адреногенитальных расстройств относят к категории антенатальной патологии, формирующейся внутриутробно и проявляющейся с момента рождения. При дефекте строения других генов наблюдаются более редкие варианты заболевания: гипертензивные — классический (врожденный) и неклассический (поздний), гипертермический, липидный, с ведущими проявлениями гирсутизма.

Симптомы адреногенитального синдрома

При антенатальных формах заболевания (простой вирильной и сольтеряющей) основным клиническим симптомом является видимая вирилизация гениталий. У новорожденных девочек обнаруживаются признаки женского псевдогермафродитизма. Клитор большой по размерам или имеет пенисообразную форму, преддверие влагалища углублено, сформирован урогенитальный синус, большие и малые половые губы увеличены, промежность высокая. Внутренние половые органы развиты нормально. У младенцев-мальчиков увеличен половой член и гиперпигментирована мошонка. Кроме того, при сольтеряющем адреногенитальном расстройстве выражена симптоматика надпочечниковой недостаточности с тяжелыми, зачастую несовместимыми с жизнью соматическими нарушениями (понос, рвота, судороги, обезвоживание и др.), которые проявляются с 2-3-недельного возраста.

У девочек с простым вирильным АГС по мере взросления признаки вирилизации усиливаются, формируется диспластическое телосложение. Из-за ускорения процессов окостенения пациентки отличаются невысоким ростом, широкими плечами, узким тазом, короткими конечностями. Трубчатые кости массивные. Половое созревание начинается рано (до 7 лет) и протекает с развитием вторичных мужских половых признаков. Отмечается увеличение клитора, снижение тембра голоса, нарастание мышечной силы, формирование типичной для мужчин формы перстневидного хряща щитовидной железы. Грудь не растет, менархе отсутствует.

Менее специфичны клинические симптомы при неклассических формах вирилизирующего синдрома, возникшие в пубертате и после стрессовых нагрузок (выкидыша на ранних сроках беременности, медицинского аборта, операции и др.). Обычно пациентки вспоминают, что у них еще в младшем школьном возрасте появилось небольшое оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. В последующем развились признаки гирсутизма с ростом стержневых волос над верхней губой, по белой линии живота, в области грудины, в сосково-ареолярной зоне. Женщины с АГС предъявляют жалобы на стойкую угревую сыпь, пористость и повышенную жирность кожи.

Менархе наступает поздно — к 15-16 годам. Менструальный цикл неустойчив, интервалы между менструациями достигают 35-45 дней и более. Кровянистые выделения во время месячных скудные. Молочные железы небольшие. Клитор несколько увеличен. Такие девушки и женщины могут иметь высокий рост, узкий таз, широкие плечи. По наблюдениям специалистов в сфере акушерства и гинекологии, чем позже развиваются адреногенитальные расстройства, тем менее заметны внешние признаки, характерные для мужчин, и тем чаще ведущим симптомом становится нарушение месячного цикла. При более редких генетических дефектах пациентки могут жаловаться на повышение артериального давления или, наоборот, гипотонию с низкой работоспособностью и частыми головными болями, гиперпигментацию кожи с минимальными симптомами вирилизации.

Осложнения

Основным осложнением адреногенитального синдрома, по поводу которого пациентки обращаются к акушерам-гинекологам, является стойкое бесплодие. Чем раньше проявилось заболевание, тем меньше вероятность забеременеть. При значительной ферментной недостаточности и клинических проявлениях простого вирилизирующего синдрома беременность вообще не наступает. У забеременевших пациенток с пубертатными и постпубертатными формами заболевания возникают самопроизвольные выкидыши на раннем сроке. В родах возможна функциональная истмико-цервикальная недостаточность. Такие женщины более склонны к возникновению психоэмоциональных расстройств — склонности к депрессии, суицидальному поведению, проявлениям агрессии.

Диагностика

Постановка диагноза при антенатальных типах АГС с характерными изменениями половых органов не представляет сложности и проводится сразу после родов. В сомнительных случаях применяют кариотипирование для подтверждения женского кариотипа (46ХХ). Большее значение диагностический поиск приобретает при позднем клиническом дебюте или скрытом течении с минимальными внешними проявлениями вирилизации. В подобных ситуациях для выявления адреногенитального синдрома используют следующие лабораторные и инструментальные методы:

• Уровень 17-ОН-прогестерона. Высокая концентрация 17-гидроксипрогестерона, который является предшественником кортизола — ключевой признак недостаточности 21-гидроксилазы. Его содержание увеличено в 3-9 раз (от 15 нмоль/л и выше).
• Стероидный профиль (17-КС). Повышение уровня 17-кетостероидов в моче у женщин в 6-8 раз свидетельствует о высоком содержании андрогенов, производимых корой надпочечников. При выполнении преднизолоновой пробы концентрация 17-КС уменьшается на 50-75%.
• Содержание андростендиона в сыворотке крови. Повышенные показатели этого высокоспецифичного метода лабораторной диагностики подтверждают усиленную секрецию предшественников мужских половых гормонов.
• Уровень АКТГ в крови. Для классических форм заболевания характерна компенсаторная гиперсекреция адренокортикотропного гормона передней долей гипофиза. Поэтому при синдроме вирилизирующей дисфункции показатель повышен.
• УЗИ яичников. В корковом веществе определяются фолликулы на разных стадиях созревания, не достигающие преовуляторных размеров. Яичники могут быть несколько увеличены, однако разрастания стромы не наблюдается.
• Измерение базальной температуры. Температурная кривая типична для ановуляторного цикла: первая фаза растянута, вторая укорочена, что обусловлено недостаточностью желтого тела, которое не образуется из-за отсутствия овуляции.

Для сольтеряющего варианта АГС также характерна повышенная концентрация ренина в плазме крови. Дифференциальная диагностика адреногенитальных расстройств, возникших в пубертатном и детородном возрасте, проводится с синдромом поликистозных яичников, овариальными андробластомами, андростеромами надпочечников, вирильным синдромом гипоталамического происхождения и конституциональным гирсутизмом. В сложных случаях к диагностике привлекают эндокринологов, урологов, врачей-генетиков.

Лечение адреногенитального синдрома

Основным способом коррекции вирильной дисфункции надпочечников является заместительная гормональная терапия, восполняющая дефицит глюкокортикоидов. Если у женщины со скрытым АГС нет репродуктивных планов, кожные проявления гиперандрогении незначительны и месячные ритмичны, гормоны не применяют. В остальных случаях выбор схемы лечения зависит от формы эндокринной патологии, ведущей симптоматики и степени ее выраженности. Зачастую назначение глюкокортикоидных препаратов дополняют другими медикаментозными и хирургическими методами, подобранными в соответствии с конкретной терапевтической целью:

• Лечение бесплодия. При наличии планов по деторождению женщина под контролем андрогенов крови принимает глюкокортикоиды до полного восстановления овуляторного месячного цикла и наступления беременности. В резистентных случаях дополнительно назначают стимуляторы овуляции. Во избежание выкидыша гормонотерапию продолжают до 13-й недели гестационного срока. В I триместре также рекомендованы эстрогены, во II-III — аналоги прогестерона, не обладающие андрогенным эффектом.
• Коррекция нерегулярных месячных и вирилизации. Если пациентка не планирует беременность, но жалуется на расстройство менструального цикла, гирсутизм, угри, предпочтительны средства с эстрогенным и антиандрогенным эффектом, оральные контрацептивы, содержащие гестагены последнего поколения. Терапевтический эффект достигается за 3-6 месяцев, однако по окончании лечения при отсутствии заместительной гормонотерапии признаки гиперандрогении восстанавливаются.
• Лечение врожденных форм АГС. Девочкам с признаками ложного гермафродитизма проводят адекватную гормонотерапию и выполняют хирургическую коррекцию формы половых органов — клитеротомию, интроитопластику (вскрытие урогенитального синуса). При сольтеряющих адреногенитальных расстройствах кроме глюкокортикоидов под контролем рениновой активности назначают минералокортикоиды с увеличением терапевтических доз при возникновении интеркуррентных заболеваний.

Определенные сложности в ведении пациентки возникают в тех случаях, когда заболевание не диагностировано в акушерском стационаре, и девочка с выраженной вирилизацией гениталий регистрируется и воспитывается как мальчик. При решении о восстановлении женской половой идентичности хирургическую пластику и гормонотерапию дополняют психотерапевтической поддержкой. Решение о сохранении гражданского мужского пола и удалении матки с придатками принимается в исключительных случаях по настоянию больных, однако такой подход считается ошибочным.

Прогноз и профилактика

Прогноз при своевременном обнаружении адреногенитального синдрома и адекватно подобранной терапии благоприятный. Даже у пациенток со значительной вирилизацией гениталий после пластической операции возможна нормальная половая жизнь и естественные роды. Заместительная гормонотерапия при любой форме АГС способствует быстрой феминизации — развитию грудных желез, появлению месячных, нормализации овариального цикла, восстановлению генеративной функции. Профилактика заболевания осуществляется на этапе планирования беременности.

Если в роду наблюдались случаи подобной патологии, показана консультация генетика. Проведение пробы с АКТГ обоим супругам позволяет диагностировать гетерозиготное носительство или скрытые формы адреногенитального расстройства. При беременности синдром может быть обнаружен по результатам генетического анализа клеток хорионических ворсин или содержимого околоплодных вод, полученных методом амниоцентеза. Неонатальный скрининг, проводимый на 5-е сутки после родов, направлен на выявление повышенной концентрации 17-гидропрогестерона для быстрого выбора терапевтической тактики.