Антиандрогенные препараты для мужчин при раке простаты

Препараты для лечения рака простаты не менее важны, чем хирургическое лечение, химио- и радиотерапия. Перед выбором тактики ведения, врач учитывает множество факторов, чтобы эффективность воздействия на раковую опухоль была максимальной.

Препараты для гормональной терапии

Эффект от лечения гормонами осуществляется за счет блокировки синтеза тестостерона, либо от предотвращения его связывания с клетками опухоли.

Рост злокачественного новообразования простаты, как правило, зависит от уровня тестостерона. Больший процент этого андрогена продуцируют яички, а небольшое количество производят надпочечники. Тестостерон при раке предстательной железы способствует быстрому делению атипичных клеток. Если добиться максимальной андрогенной блокады, раковая опухоль уменьшается в размерах и останавливается в развитии.

Прием гормональных препаратов для выздоровления в качестве монотерапии при раке простаты малоэффективен. Но лечение гормонами помогает контролировать раковый процесс, сдерживать его прогресс и уменьшать симптомы.

Гормонотерапия при раке простаты широко используется с лучевым воздействием, что позволяет добиться лучшего эффекта.

Агонисты лютеинизирующего гормона релизинг гормона (Агонисты LHRH)

Агонисты LHRH – наиболее распространенные препараты для лечения рака предстательной железы. Существует несколько вариантов лекарств, которые выпущены в форме инъекций или имплантов:

• гозерелин;
• лейпрорелинацетат;
• трипторелин;
• буселерина ацетат.

Агонисты LHRH заставляют организм вырабатывать больше тестостерона после первой инъекции в течение небольшого промежутка времени. Временный всплеск может привести к ускоренному росту рака и усилению симптомов. По этой причине на несколько недель назначают антиандрогенные препараты перед первой инъекцией или введением импланта.

Антагонисты GnRH

Антагонисты GnRH (антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона) назначают реже, чем агонисты LHRH. Второе название – блокаторы GnRH.

Представитель – Дегареликс (Фирмагон). Препарат конкурентно связывается с гипофизарными ГнРГ рецепторами, что блокирует синтез гонадотропинов, ответственных за выработку тестостерона.

Тестостеронового всплеска на фоне лечения нет, так как не индукции ЛГ (лютеинстимулирующего гормона), поэтому антиандрогены не назначают. Тестостерон начинает уменьшаться сразу после введения, а вместе с ним уменьшаются боли в костях.

Дегареликс подходит для применения в качестве терапии первой линии для лечения рака простаты с метастазами в кости. Лечение помогает предотвратить метастатическую компрессию спинного мозга, которая происходит в результате роста раковых клеток и сдавления.
В первый день вводят две инъекции с каждой стороны в область живота, а затем – по 1 инъекции 1 раз в месяц или переходят на агонист LHRH.

Препараты для блокирования эффектов тестостерона (антиандрогены)

Выделяют стероидные и нестероидные антиандрогены. Чаще назначают нестероидные (чистые) антиандрогены, так как побочные эффекты на фоне приема встречаются реже.

• Бикалутамид;
• Флутамид;
• Ципротеронацетат (Ципростат).
• Нилутамид.

Показания к проведению терапии:

• невозможность радикального лечения при локализованной форме рака;
• местнораспространенная опухоль простаты в качестве единственной терапии или после операции и облучения;
• распространенный рак простаты с отдаленными метастазами.

К распространенным побочным эффектам относят:

• диспепсические расстройства;
• гинекомастия;
• повышение печеночных проб с утратой функциональной способности печени;
• снижение уровня гемоглобина с развитием стойкой анемии;
• отсутствие полового влечения.

У Нилутамида, помимо вышеперечисленного, встречаются на фоне приема нарушения аккомодации, интерстициальный легочный синдром.

Исследование уровня ПСА и ТРУЗИ на фоне лечения показано выполнять каждые 3 месяца.
Антиандрогены могут применяться самостоятельно, перед или совместно с инъекциями или имплантами, после выполнения биорхэктомии.

Препараты, блокирующие синтез тестостерона, меньше способствуют нарушению сексуальной функции и ломкости костей, по сравнению с другими видами гормонотерапии. Но у них больше вероятность развития гинекомастии и болевых ощущений.

Если диагностирован распространенный рак простаты (на другие органы), антиандрогены менее эффективны, чем другие виды гормональной терапии. В этом случае назначают агонисты LHRH.
Гормональная терапия – вариант для многих мужчин с раком предстательной железы, но препараты и схемы разные, в зависимости от распространенности опухолевого процесса.

Локализованный рак простаты

Гормоны назначают наряду с основным лечением, их прием уменьшает размеры опухоли и повышает общий эффект.

Лечение гормонами может выполняться:

• за 6 месяцев до, во время или после облучения;
• на срок до 3 лет после прохождения внешней лучевой терапии;
• в течение нескольких месяцев до низкодозной брахитерапии, а также до и после высокодозной;
• в течение нескольких месяцев до высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (HIFU).

В проведении гормонотерапии не нуждаются мужчины после выполненной радикальной простатэктомии и с локализованным раком предстательной железы.

Местный прогрессирующий рак предстательной железы

Если опухолевый процесс распространился за пределы капсулы, назначают лечение гормонами за 6 месяцев до, во время и после лучевой терапии до 3 лет. Если к проведению облучения есть противопоказания, то гормонотерапия может использоваться сама по себе.

Распространенный рак простаты с метастазированием

Гормоны при распространенном раке простаты принимают пожизненно, это позволяет уменьшить опухоль и замедлить ее рост. Речь идет о паллиативной помощи, когда вылечить полностью рак нельзя, но можно держать его под контролем, иногда в течение нескольких лет. Кроме того, значительно уменьшается симптоматика (боль в костях).

Предсказать, как долго лечение будет сдерживать прогрессирование и сколько живут с раком простаты, невозможно. Каждый организм индивидуален, как и его потенциальный резерв. Здесь можно поговорить с лечащим врачом, который лучше осведомлен о конкретно вашей ситуации.
При метастазах в костях и болевом синдроме используют бисфосфонаты.

Гормонорефрактерный рак простаты

По медицинской статистике, эндокринная терапия хорошо помогает в 80-90% случаев, а ремиссия длится в среднем 1,5-2 года. Со временем происходит утрата чувствительности к действию андрогенов, и наступает гормоноустойчивая фаза онкопроцесса.

Ожидаемая продолжительность жизни – 6-12 месяцев. Уровень ПСА повышается дважды на 50% от исходного, а уровень тестостерона близок к посткастрационному. Состояние связано с мутацией андрогенных рецепторов, гиперэкспрессией из-за амплификации генов, стимуляции их факторами роста и пр.

Поэтому терапия вариативна: антиандрогены отменяют или заменяют, назначают кетоконазол, увеличивают дозу антиандрогенов, ингибиторов факторов роста и протеинкиназы. Дополнительно проводят моно- и полихимиотерапию по различным протоколам.

Из препаратов хороший эффект демонстрирует Эстрамустин, обладающий цитостатическим и эстрогенным действием. Лечение начинают с внутривенных инфузий, а затем переходят на пероральный прием.

• гинекомастия;
• диспепсия;
• нарушение работы сердечно-сосудистой системы;
• повышение печеночных проб;
• миелодиспластический синдром.

Из химиотерапевтических препаратов используют Таксаны (Доцетаксел, Таксотер) и пр.

Побочные действия от гормональной терапии

У лечения гормонами множество нежелательных эффектов, обуславливающихся снижением уровня тестостерона, но это не означает, что все они проявятся одновременно у одного мужчины.
Если лечение гормональными препаратами переносится без каких-либо неприятных ощущений, это не говорит о том, что действия нет.

Побочные эффекты включают:

• приливы;
• изменения сексуальной жизни, включая потерю либидо и проблемы с эрекцией;
• слабость, хроническую усталость;
• увеличение веса;
• ослабление мышечного тонуса;
• гинекомастию и гиперчувствительность грудных желез;
• выпадение волос на теле;
• истончение костей;
• риск диабета, сердечных заболеваний и инсульта;
• перепады настроения, депрессия;
• проблемы с кожей.

Существуют методы лечения и поддержки, которые помогут справиться с побочными эффектами. Некоторые мужчины находят, что они становятся лучше или легче справляются со временем.
Некоторые пациенты отмечают, что со временем неприятные симптомы ослабевают.

Побочные эффекты продолжаются до тех пор, пока продолжается прием гормонов. После прекращения уровень тестостерона начинает снова расти, а симптомы уменьшаются. У некоторых мужчин побочные эффекты никогда не исчезнут полностью.

Что такое прерывистое лечение гормональными препаратами

В процессе пожизненной гормональной терапии могут быть проблемы с побочными эффектами. Лечение прекращают при стабильно низком уровне ПСА, и снова возобновляют при появлении симптомов или при повышении простатспецифического антигена до 10 нг/мл или выше.

Противоопухолевые препараты при раке простаты

Показания к назначению:

• перед операцией для уменьшения размеров новообразования;
• распространенный гормонорефрактерный (устойчивый к действию гормонов) рак простаты;
• после операции, с целью предотвратить рецидив или для обретения контроля над опухолью;
• терминальная стадия опухолевого процесса.

Применяют следующие противоопухолевые препараты:

• Доцетаксел;
• Паклитаксел;
• Таксотер;
• Кабазитаксел;
• Митоксантрон;
• Эстрамустина фосфат и пр.

Для усиления эффекта в схему включают кортикостероиды, например, Преднизолон.

Препараты при раке простаты на стадии экспериментальных исследований

Радиофармацевтичесий препарат Ксофиго (Радия хлорид 223 Ra) применяется для терапии гормонозависимого рака с метастазированием в кости для проведения внутреннего облучения.
Выпускается в форме раствора для внутривенной инфузии.

Терапевтическое действие обуславливается эмиссией альфа-частиц. Изотоп радия соединяется с минералом костной ткани и воздействует на метастатические очаги, оказывая цитостатический эффект. Повреждение здоровых клеток сведено к минимуму.

Показания: кастрационно-резистентный рак простаты с метастазированием в кости скелета и отсутствием опухолевых очагов в висцеральных органах.

Иммунопрепараты при раке простаты

Деносумаб – моноклональные антитела, созданные с помощью методов генной инженерии, способствует укреплению костной ткани, снижает риск компрессии спинного мозга, позволяет уменьшить количество сеансов лучевой терапии или отказаться от нее. Применяют при костных метастазах рака простаты на фоне приема гормон-подавляющих препаратов.

Деносумаб – корректор обмена веществ костной и хрящевой ткани.

Как и при терапии бисфосфонатами, дополнительно рекомендован прием кальция и витамина Д.
В мировой фармацевтике Деносумаб известен под названием Пролиа.

Гормонотерапия при раке простаты выступает методикой излечения мужских онкологических болезней. Терапия подразумевает под собой полное либо частичное удаление половых гормонов у мужчин. В большинстве случаев раковая опухоль характеризуется гормонозависимой природой. Тестостерон способствует росту и развитию злокачественных новообразований. Применение лекарственных веществ помогает остановить действие гормона на клетки и затормозить увеличение и размножение онкологических тканей.

Причины появления рака простаты

Рак предстательной железы возникает под влиянием ряда провоцирующих факторов. Основные причины, благоприятствующие формированию и развитию онкологических болезней, такие:

• Возрастная категория мужчины выше 60-65 лет.
• Генетическая предрасположенность, наличие отклонений в наследственных структурах ДНК.
• Рак простаты в семье по мужской линии повышает вероятность появления раковой опухоли в десять раз.
• Риск заболеваемости у мужчин увеличивается, если в семье по женской линии диагностирована опухоль молочной железы.
• Нездоровое питание, несбалансированная диета – в меню рациона наблюдается большое число блюд с животными жирами.
• Ошибочно выбранное лечение тестостероном.
• Дефицит необходимых витаминов и микроэлементов в организме.
• После вазэктомии повышается вероятность формирования раковой опухоли.

Для снижения риска и во избежание развития в организме человека онкологической патологии рекомендуется побольше употреблять продукты, содержащие сою, фитоэстрогены, изофлавоноиды, токоферол, селен, каротиноиды и отказаться от блюд с жирами.

Показания к терапии

Терапия гормонами не всегда способна полноценно очистить организм от опухолевых новообразований. Метод широко распространён в лечении мужчин после 67-70 лет. Гормонотерапия при раке предстательной железы назначается в следующих ситуациях:

• Первая стадия развития онкологии.
• Отсутствие возможности выполнить оперативное лечение.
• Серьёзные ограничения к осуществлению химиотерапии.
• Возрастная категория пожилого пациента.
• Вторичное формирование раковых очагов, рецидив патологии.
• При отказе от простатэктомии и лучевой терапии, если заболевание развивается без признаков метастазов.
• Раковое образование распространилось за пределами железы, наблюдается метастазирование при 3-4 степени.
• После хирургических манипуляций, так как терапия эффективно затормаживает размножение онкологических тканей, в частности при попадании раковых клеток на близрасположенные органы.
• Повышенный уровень ПСА – свыше 25 нг/мл.
• Во время либо после лучевой терапии.
• До либо после простатэктомии.
• При необходимости прослеживать злокачественный онкологический процесс.

Гормонотерапия при раке простаты чаще направлена на лечение мужчин пожилого возраста. Наибольшая эффективность лечения рака наблюдается у радикальной простатэктомии при полноценном иссечении предстательной железы. В отдельных ситуациях выполнить операцию не представляется возможным. В частности, ограничения касаются мужчин старше 70 лет. При отсутствии возможности применить другие методики излечения гормональное лечение признаётся единственно верным и подходящим способом увеличить продолжительность жизни пациента.

Виды гормональной терапии

При выполнении двусторонней орхиэктомии начальными видами гормонотерапии рака простаты считалось удаление яичек. Однако в современной медицинской практике операция сменилась применением медикаментозных препаратов, снижающих объём гормона до планируемых показателей. Здоровый мужчина обладает уровнем тестостерона в количестве от 300 до 1000 нг/дл. Производители в сфере медицины нацелены на изготовление гормональных медикаментов, способных снижать указанную степень до 50 нг/дл. В действительности отдельные доктора понижают тестостерон до минимально возможных показателей в 20-30 нг/дл.

Агонисты ЛГРГ

Освобождающий лютеинизирующий гормон, или ЛГРГ, является пептидным гормоном, отправляющим начальную химическую реакцию в мозговые клетки для производства тестостерона. Агонисты ЛГРГ воспрепятствуют указанному процессу, заблокировав последующее изготовление мужских гормонов в половых органах. Медикаментозные препараты считаются наиболее популярным и широко распространённым способом терапии при опухоли простаты. Лекарственное средство выпускается не в таблеточный вид. Пептиды, из которых состоит таблетка, растворяются при попадании в пищеварительный тракт.

Медикаментозное вещество вводится в мышечную либо жировую ткань под кожным покровом через укол по одному разу каждый месяц. Отдельные изготовители производят агонисты ЛГРГ в виде имплантата, вводимого под кожный покров и обеспечивающего замедленное выделение химического вещества. Имплантат заменяется раз в 6 или 12 месяцев. На протяжении 21-28 дней после первоначального ввода лекарства наблюдается кратковременное повышение уровня тестостерона. Ситуация приводит к ухудшенным симптомам онкологии.

Если мужчина отмечает мощные болезненные ощущения в организме либо раковые ткани распространились и углубились в близрасположенные ткани органов, врач-онколог в качестве вспомогательного мероприятия назначает курс антиандрогенов. Постепенно дискомфортное самочувствие и ухудшенное состояние стабилизируется, а число гормона понизится.

Побочные эффекты, вызванные использованием агонистов ЛГРГ:

• снижается сексуальное влечение;
• наблюдается рост размеров железы в груди – гинекомастия;
• болезненные проявления в грудном районе;
• уменьшается мышечная масса;
• повышается масса тела;
• отмечается постоянная усталость, общая слабость в теле;
• понижается объём «хорошего» холестерина.

Наиболее популярна технология дискретного дозирования. Лечение останавливают на некоторый период и вновь возобновляют. Указанная систематика уменьшает выраженные побочные эффекты у мужчин. Однако полноценная картина и достоинства схемы терапии окончательно докторами не исследованы.

Антагонисты ЛГРГ

Антагонисты ЛГРГ применяются в редких случаях по сравнению с агонистами. В современном мире присутствует исключительно единственная одобренная форма действующего компонента — дегареликс. В России медикаментозный препарат известен в торговой сфере как Фирмагон. Часто врачи прописывают лекарство во время первичной терапии рака простаты 3-4 степени при проникших метастазах вглубь в кости. Медикамент способствует предотвращению компрессии спинного мозга, происходящей в ситуациях при сдавливании опухолевыми тканями.

По сравнению с агонистами ЛГРГ средство «Дегареликс» не сопровождается временным повышением показателя тестостерона. Число гормона постепенно снижается, симптомы онкологической патологии устраняются и попадают под блокировку. Фирмагон вводят в пространство кожного покрова с углом в 45 градусов через шприц. Первоначальная дозировка распределяется по два шприца по 120 мг, затем впрыскивают через 30 дней в объёме 80 мг.

В последующем уколы выполняются каждый месяц. В частых случаях побочные эффекты гормонотерапии антагонистами возникают в виде анемии, поноса, тошноты и рвоты, головных болей, нарушения режима сна, покраснения кожного покрова и болевых ощущений на участке укола. Передозировка медикаментозным препаратом не наблюдается.

Антиандрогены

Антиандрогены являются медицинскими препаратами, действующими периферически и блокирующими производство мужских гормонов в надпочечниках. Компоненты провоцируют наименьшее число побочных реакций в сравнении с прочими методиками гормонального лечения. Однако эффективность и действенность медикаментов пропадает при углублении и распространении клеток в близрасположенные материалы и органы. Среди антиандрогенов выделяют:

• Флутамид – Флутамид, Флутакан, Флуцином;
• Бикалутамид – Бикалутамид-Тева, Касодекс, Бикана;
• Нилутамид – Анандрон.

Зачастую вначале терапии с применением агонистов ЛГРГ приводит к сильнейшему подъёму количества тестостерона в теле. Внезапный подъём вызывает увеличение размеров предстательной железы и сложности с процессом мочеиспускания. У мужчин с метастазами в костной структуре увеличение тестостерона способно спровоцировать развитие осложнённых процессов – болезненные проявления в костях, травмирование, перелом и ущемление нервных окончаний.

При начале проведения гормональной терапии и употреблении антиандрогенных препаратов для мужчин и последующим переключением на агонисты ЛГРГ возможно предупредить возникновение серьёзных негативных проблем. Доктора отмечают, что при отсутствии результативности от лечения антиандрогенами в период прекращения применения медикаментозных средств наблюдается временное улучшение самочувствия пациента и облегчение состояния мужского организма. В медицинской практике ситуация названа «андрогенным отторжением».

Эстрогены

Диэтилстильбэстрол считается синтетическим типом гормона эстрогена женщин. Элемент может использоваться в терапии рака простаты. Употребление лекарственного препарата понижает объём тестостерона в ходе давления выделения лютеинизирующего элемента в гипоталамусе. Допустимая норма дозировки составляет 3-5 мг в сутки. При нормальном использовании диэтилстильбэстрол провоцирует появление хронических сердечно-сосудистых патологий, увеличивает вероятность наступления сердечного приступа.

Для понижения негативных последствий доктора рекомендуют снизить дозировку до 1 мг в сутки. Однако указанная дозировка способствует росту уровня тестостерона спустя полгода-год лечения.

Орхиэктомия

Более 90% андрогенных элементов изготавливаются в яичках. Двусторонняя орхиэктомия помогает серьёзно уменьшить количество тестостерона в теле. Процедура осуществляется под местным либо под общим наркозом, вводимым через вену, на протяжении 1,5 часов. Хирург проводит надрез по шву мошонки размером в 2-6 см и иссекает яички. При необходимости и на основании пожеланий мужчины для лучшего визуального вида и в целях эстетики вместо органа помещают имплантаты. Надрез обрабатывается швом.

Операция считается радикальной. Побочные эффекты при орхиэктомии схожи с агонистами ЛГРГ. Орхиэктомия сопровождается такими последствиями: приливы, снижение сексуального желания, увеличение размера желёз в груди, уменьшение мышечной массы и повышение веса тела. Благодаря современным методикам гормональной терапии при опухоли предстательной железы удалось понизить необходимость в выполнении оперативного вмешательства. Операция назначается при длительном лечении либо при дефиците средств на медикаментозные средства. Процедура орхиэктомии чаще предназначается для лечения пожилых больных, которым затруднительно посещать медкабинет для проведения инъекций.

Сочетанная блокировка андрогенов

Сочетанная блокировка андрогенов представляет собой одновременное применение лекарств, воздействующих направленно на мозг и периферически на надпочечники. При этом останавливается как выработка тестостерона, так и его работа в простате.

Недостатком методики считаются множественные последствия – потеря сексуального желания, импотенция, понос, тошнота и дисфункция печени.

Возможные побочные эффекты

Гормональная терапия с применением гормоносодержащих медикаментов сопровождается возникновением негативных побочных реакций:

• Увеличивается железа в груди.
• Возникает чувство повышенной температуры, переменяющееся с ощущением озноба.
• Снижается сексуальное желание, возникает нарушение потенции с вероятностью развития импотенции.
• Уменьшается мышечная масса.
• Сахарный диабет.
• Нарушение функционирования органов желудочно-кишечного тракта.
• Нарушение памяти.
• Наблюдается слабость и вялость в теле.
• Начинается ожирение.
• Повышается вероятность возникновения тромбофлебита.
• Остеопороз, внезапные беспричинные травмы, перелом костей.
• Нарушения обмена веществ, метаболизма, приводящие к появлению избыточной массы тела и понижающие тонус мышечной системы. Саркопения и излишний вес тела возникают в течение первого года курса гормонотерапии. Мужчина способен добрать 10% жира, а мышечная структура уменьшается на 3%.
• Нарушение функциональности органов сердечно-сосудистой системы, сердечный приступ, резкие перемены давления.

Вышеперечисленные побочные эффекты и осложнения возникают в редких ситуациях. При грамотном и ответственном прохождении лечения с применением подходящих гормональных средств отмечается высокая эффективность и результативность в борьбе с раком предстательной железы. Но терапия не гарантирует полного выздоровления. Лишь следование современным методикам диагностики и борьба с онкологией простаты способны значительно замедлить процесс интенсивного развития и распространения патологии и увеличить жизнь пациента, сохраняя привычный режим жизни.

Прогноз и оценка эффективности

При диагностировании злокачественной опухоли прогноз рассчитывается в зависимости от дифференцирования новообразования и стадии обнаружения развития рака предстательной железы. У мужчин при этапе опухоли М1 (1-2 стадия) показатель выживаемости составляет 28-53 мес. У минимального числа больных (7% случаев) после гормонотерапии срок жизни составляет более 10 лет. Также прогнозирование основывается на показателе ПСА, баллах по Глисону, интенсивности процесса метастазирования, наличии симптомов, связанных с поражёнными костями. При местно-распространённом развитии рака выживаемость превышает 10 лет.

Как контрольная функция действенности гормонотерапии проводится определение значений кровяного простатспецифического антигена. Допустимый способ понижения равняется 1/10 нг/мл через 1,5-2 месяца после начала лечения. Но расчёт значения, достигающий 5/10 нг/мл, считается благоприятным. Показатель результативности гормонотерапии в значительной степени зависит от исходной информации простатспецифического антигена, степени злокачественности ракового образования и схематичности влияния метастазов.

Профилактика осложнений и последствий

Избежать возникновения неприятного последствия и осложнений поможет профилактика. Профилактические мероприятия включают в себя:

• Сбалансированная диета – мужчина, проходящий курс гормональной терапии, должен снизить количество жиров в рационе питания. Рекомендуется поменьше потреблять соль и специй.
• Важно наполнить меню полезными продуктами – овощи, фрукты, молочная продукция. Приём пищи следует поделить на мелкие порции, и кушать почаще. При отсутствии или снижении аппетита нельзя откладывать приём пищи.
• Во избежание возникновения остеопороза врачи советуют добавить в рацион кальций и витамин D. При необходимости врач поможет составить рекомендуемое меню. В качестве дополнительных мер пациенту назначают витаминные средства.
• Отказаться от табачной и алкогольной продукции.
• Убрать кофеин.
• Соблюдаться режим дня, регулярно отдыхать, употреблять пищу в одно время.
• Чаще гулять на свежем воздухе.
• Физические упражнения делать без чрезмерного перенапряжения.
• Предпочитать прогулки пешком, постепенно увеличивая продолжительность.
• Употреблять достаточное количество жидкости – 2 литра в день.

Мужчинам рекомендуется избегать состояния нервного перенапряжения, стрессовых ситуаций и быть более осторожными, беречь себя от травм и повреждений.

В торможении андрогенного действия, наряду с созданием депо аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ), выраженным терапевтическим действием обладают антиандрогены, которые являются внутриорганными антагонистами тестостерона.

В этом плане различают «чистые» антиандрогены (флутамид, нилутамид, бикалутамид) и стероидные антигонадотропные антиандрогены (ципротеронацетат, мегестролацетат).

Оба вида влияют исключительно на андрогенные рецепторы всех органов-носителей, включая гипоталамус и гипофиз.

«Чистые» антиандрогены ингибируют связывание тестостерона или дигидротестостерона, или их обоих с ядерными рецепторами и таким образом упреждают андрогены от расходования их биологического действия на андрогензависимые клетки предстательной железы.

Они также тормозят действие тестостерона на его гипоталамические рецепторные клетки, регулирующие ответную ЛГРГ-реакцию и последовательно ведут к возрастанию продукции гонадотропина, стимулируя тем самым синтез тестостерона. Либидо и потенция сохраняются у большинства больных при применении чистых антиандрогенов.

Нестероидные антиандрогены

Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными, поскольку избирательно связываются с андрогенными рецепторами в ткани предстательной железы и не обладают антигонадотропным действием, поэтому они рассматриваются как «чистые» антиандрогены. Они также блокируют андрогенные рецепторы в гипоталамусе, в участке, где происходит выработка лютеинизирующего рилизинг-гормона. При этом по механизму обратной связи усиливается синтез ЛГ, что обусловливает возрастание продукции тестостерона.

При применении «чистых» антиандрогенов возрастание тестостерона в сыворотке крови временно — оно прекращается на уровне, приблизительно в 1,5 раза превышающем норму у здорового мужчины. Повышение уровня эндогенного тестостерона со временем может полностью или частично снизить их антиандрогенный эффект. Поэтому с помощью «чистых» антиандрогенов нельзя достичь полной нейтрализации трофического действия эндогенных андрогенов на простату.

«Чистые» антиандрогены понижают выраженность андрогенных рецепторов в простате (положительный эффект), однако действуют, что нежелательно, на центральные андрогенные рецепторы гипоталамуса и гипофиза, отчего ЛГРГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) выделяются («сыплются») без обратной связи. Повышение уровня ЛГ влечет за собой и возрастание уровня тестостерона, благодаря блокирующему действию нейтрализуются простатические андрогенные рецепторы (рис. 97).

Рис. 97. Механизм действия антиандрогенов с исключением дигидротестостерона и блокированием андрогенных рецепторов

Выраженность антиандрогенов оценивается в сравнении с диэтилстильбэстролом (ДЭС): флутамид высокоэффективен как действующее начало, но менее токсичен, чем 1 мгДЭС; цинротеропацетат менее эффектвен, чем 3 мгДЭС.

Наибольшей эффективностью отличается касодеке, особенно и мопотерапии с высокой дозировкой (150 мг), который в конечном счете обладает самым коротким периодом выраженного действия, по в то же время и сопровождается самым длинным периодом до появления прогрессии с явным преимуществом выживания пациентов.

Монотерапия флютамилом но 250 мг 3 рана в день вызывает споры, так как слишком высокий уровень тестостерона может «затопить» андрогенные рецепторы. Андрогенная депривация применяется не только при скелетных метастазах, она также эффективна при других редких локализациях.

Практика показывает, что лечение, проводимое одним из депривационных методов, оказывается явно недостаточным. Так, D.G. McLeod et al. (1997) отмечали, что среднее время до начала прогрессирования при любом типе монотерапии составило 12-18 месяцев, а среднее время выживания было 24-36 месяцев.

Среди наиболее эффективных препаратов, применяемых в схемах комбинированной андрогенной блокады, предпочтение следует отдать касодексу и флутамиду.

Флутамид, или флуцином, — нестероидный антиандроген, был синтезирован в 1967 г. Его действие осуществляется на уровне андрогенных рецепторов, соревнуясь с дигидротестостероном в специфических сайтах связывания. Циркулирующие концентрации тестостерона при этом не уменьшаются.

Предполагается, что этот препарат подавляет рост опухоли, не нарушая нормального действия андрогенов. Отдельные исследования показали благоприятный эффект флутамида в качестве монотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты (P.C. Sogani et al., 1984). Терапевтические возможности последнего наиболее полно реализуются именно в схеме максимальной андрогенной блокады.

Она может быть представлена в таком виде:

Медикаментозная кастрация (агонист ЛГРГ) + Флуцином (250 мг 3 раза в день) или хирургическая кастрация (билатеральная орхиэктомия)

Преимущество флуцинома состоит в его высокой эффективности у пациентов с небольшой опухолевой массой, а также в случае необходимости избежать побочных эффектов полной гормональной депривации. Безопасность применения флуцинома подтверждается отсутствием отрицательных воздействий на сердечно-сосудистую систему, что весьма вероятно при приеме эстрогенов.

Наблюдаемые иногда осложнения типа диареи, печеночной интоксикации или гинекомастии легко устраняются отменой препарата. Флуцином может применяться в качестве монотерапии, в комбинации с кастрацией либо с целью упреждения приливов жара, связанных с лечением аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона.

В современных схемах лечения видное место занимает касодеке препарат исключительно высокой эффективности, который мы рекомендуем применять как у пациентов с диссеминированными формами, так и с локально ограниченными, а также при местно-распространенном процессе.

Столь широкий диапазон антиандрогенной активности был бы неполным, если не сказать о лечебном действии касодекса в качестве монотерапии. Для этой цели используется однократная суточная доза в 150 мг, оказывающая депривационный эффект и являющаяся возможной альтернативой кастрации у больных с местно-распространенным раком предстательной железы.

Бикалутамид (касодеке) по современным данным является одним из лучших нестероидных антиандрогенов, который воздействует на тестикулярные и надпочечниковые андрогены путем блокирования их рецепторов. Этот нестероидный антиандроген связывается с андрогенными рецепторами в 4 раза прочнее но сравнению с активными метаболитами флутамида.

Другими преимуществами касодекса являются:

• удобство применения (таблетированные формы);
• минимум побочных осложнений;
• пролонгированный период выведения;
• высокая эффективность, сравнимая с кастрацией.

О.Б. Карякин и соавт. (2001), проведя трехмесячное лечение касодсксом в дозе 150 мг в день ранее не леченых пациентов с местно-распространенным и/или распространенным раком простаты, отметили убедительное снижение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) у 93,3%, частичную регрессию опухоли — у 33,3% и стабилизацию регионарных метастазов в трех случаях из четырех.

Выраженная эффективность касодекса в дозе 150 мг в день позволяет применять его не только в монотерапии, но и для редукции риска прогрессии рака простаты после радикальной простатэктомии или лучевого лечения. Положительные результаты адъювантной гормонотерапии касодсксом (150 мг в день) подтверждены трехлетними отдаленными результатами (M. Wirth). При метастатическом раке или костных метастазах достигается положительный результат у 33% леченых при хорошей переносимости и отсутствии каких-либо осложнений.

Риск прогрессии ПСА снижается до 59% у пациентов, оперированных радикально; у леченных лучевой терапией риск прогрессии снижается на 47%, а в группе бдительного наблюдения — на 57% но сравнению с лицами, принимавшими плацебо. У пациентов е локально ограниченным раком простаты редукция риска достигает 28%, а в группе с локально прогрессирующими опухолями — 54%.

Новый субанализ показывает, что при адъювантной терапии касодексом во всех группах пациентов с раком простаты отмечается улучшение прогноза. Особенно отчетливо ото наблюдается у пациентов с высоким риском при плохо дифференцированных опухолях, поражении лимфоузлов и с высокими значениями простатспецифического антигена (>20 нг/мл). Сохраняется сексуальная функция.

Комбинированная адрогенная блокада

В схеме комбинированной адрогенной блокады при сочетании с хирургической кастрацией либо с аналогами ЛГРГ касодскс назначается в дозе 50 г по 1 таблетке в день. Прием препарата начинается одновременно с кастрацией или приемом аналогов ЛГРГ.

Касодекс является типичным нестероидным антиандрогеном, который лишен эндокринной активности. Его действие основано на связывании с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии и, таким образом, подавлением активности андрогенов. Помимо этого, препарат представляет смесь энантиомиров, разновидности которых обладают прямым антиандрогенным действием. Касодекс в высоких концентрациях (96%) связывается с белками плазмы и метаболизируется путем окисления и гликолиза.

Таким образом, касодекс является антиандрогеном с максимальной блокадой андрогенов, используемый для супрессии плазменного тестостерона, и по эффективности достигает уровня кастрации.

Стероидные антиандрогены — ципротерона ацетат (андрокур) и мегестролацетат достигают лечебного эффекта в трех аспектах: они, конкурируя, блокируют связывание андрогена с его рецепторами, ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона из передней доли гипофиза и препятствуют стеро-идогенезу.

Несмотря на успехи в лечении диссеминированного рака простаты, принципиальный анализ результатов остается пока мало утешительным. Если больных с не поддающимся лечению раком простаты или рецидивом его роста после начального эффекта лечить повторными курсами устранения андрогенов, заменяя лекарственную кастрацию хирургической, либо добавлять новый антиандроген, ощутимый эффект наблюдается редко.

Арсенал терапевтических возможностей при рецидиве рака простаты все еще находится в стадии разработки, чтобы оставить надежду больным, результаты текущих испытаний будут еще несколько лет недоступны для клинического использования.

Реальной оценкой антиандрогенной эффективности является только длительное выживание и, в некоторой степени, качество жизни.

При всей эффективности гормональной терапии, являющейся в своей основе паллиативной, она способна:

• остановить рост раковых клеток;
• изменить биологический потенциал опухоли;
• приостановить процессы дальнейшего метастазирования в лимфоузлы, кости и отдаленные органы;
• предотвратить местное прогрессирование опухоли;
• «снизить» стадию опухолевого процесса.

Многими исследовательскими группами доказаны незначительные преимущества максимальной андрогенной депривации, хотя она и считается до сих пор новым «золотым стандартом» в терапии рака предстательной железы.

В клинической практике нами замечено, что больные, у которых происходит нормализация ПСА в течение первых трех месяцев после начала терапии, имеют более благоприятный прогноз по сравнению с теми, у кого за этот период снижения не происходит. Это лишний раз свидетельствует о претерапевтически независимом прогностическом значении определения уровня простатспецифического антигена.

Внутри всех клинических групп, которые хорошо поддаются гормональному лечению, нет оснований для замены андрогенной депривации на системную химиотерапию.

Для рациональной оценки эффективности монотерапии — орхиэктомии или применения аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона — важны показатели уровня тестостерона в сыворотке крови (

С позиций морфолога, это доброкачественная, гормонально-зависимая опухоль. На протяжении ряда лет широко применялся термин «гипертрофия предстательной железы». Наряду с этим высказывались мнения и об иной природе заболевания. В 1936 г. на нашей кафедре Н.М.Борисовским была защищена докторская диссер.

Высокие показатели смертности от рака предстательной железы в России объясняются низким качеством диагностики. Несмотря на возрастающие темпы внедрения в клиническую практику современных методов диагностики, в последнее десятилетие число локализованных форм рака предстательной железы не только не ув.