Гормонотерапия при раке простаты 4 стадии

В настоящее время врачами и исследователями разрабатываются все новые способы лечения различных заболеваний. Одним из направлений терапии множества недугов является гормональная терапия (гормонотерапия), то есть терапия, действие которой направлено на изменение имеющегося гормонального статуса человека с целью подавить активность заболевания. Подобными свойствами обладает и гормональное лечение рака простаты 4 стадии. Подробнее о данном способе гормонотерапии у мужчин на указанной стадии рака предстательной железы будет рассказано ниже.

Когда необходима

В настоящее время принята теория, согласно которой рак предстательной железы является гормонально зависимой опухолью, то есть ее рост и развитие, а также способность метастазировать зависит непосредственно от гормонального статуса мужчин. Суть методики состоит в том, что при злокачественном новообразовании 4-й стадии гормонотерапия должна помочь уменьшить количество мужских половых гормонов, потенцирующих рост опухоли, и увеличить концентрацию женских, ее подавляющих.

В зависимости от степени развития рака предстательной железы гормонотерапия может быть:

• Полной. Гормонотерапия рака предстательной железы в этой ситуации называется полной андрогенной блокадой.
• Частичной.

Во всех случаях когда опухоль простаты 4 стадии реагирует на применение препаратов с гормональной активностью, гормонотерапия может применяться для контроля за ростом раковых клеток в качестве основного или вспомогательного метода лечения.

Кому показана

Гормональная терапия или гормонотерапия рака предстательной железы 4-й степени может назначаться практически любому мужчине, однако чаще врачи назначают лекарства, меняющие гормональный статус в определенных ситуациях и при наличии определенных условий. Причиной этому является специфическое влияние, которое оказывает гормональный препарат на организм человека. Например, в связи с побочными эффектами под происходящие изменения во время лечения рака предстательной железы путем гормонотерапии проще подстроиться мужчинам в пожилом возрасте.

Также гормонотерапия в качестве монотерапии при раке простаты может назначаться мужчинам, у которых прочие способы лечения оказались нерезультативны. Наличие метастазов на 4 стадии процесса — еще одно обязательное показание к гормонотерапии. Также гормонотерапия показана:

1. После проведения радикального оперативного лечения. Гормонотерапия позволяет остановить рост раковых клеток в простате, особенно если в процессе диагностики были выявлены метастазы.
2. Перед оперативным лечением рака предстательной железы.
3. Перед проведением лучевой терапии при раке предстательной железы.

Гормонотерапия показана перед оперативным лечением рака предстательной железы.

В большинстве случаев гормонотерапия у мужчин достаточно продуктивна и ведет к возникновению ремиссии процесса. Однако иногда встречается и гормонорезистентный рак предстательной железы. В данной ситуации терапия не приводит к должному результату, но, согласно современным представлениям, на поздних этапах заболевания, то есть на 4 стадии, лечение все же проводится. Считается, что резистентными к влиянию гормональных лекарственных средств будут являться не все клетки рака предстательной железы, поэтому терапия показана всем мужчинам с «запущенным» раком простаты.

Методы

Гормональная терапия онкологии простаты 4-й стадии может осуществляться различными способами. При раке предстательной железы у мужчин нередко проводится орхидэктомия, то есть медицинская кастрация. Операция предусматривает удаление одного из основных гормонпродуцирующих органов у мужчины — яичка. Известно, что именно яички продуцируют порядка 90 % всех мужских половых гормонов, поэтому орхидэктомия может существенно замедлить прогрессирование онкологии простаты.

Операция широко применялась для лечения рака предстательной железы начиная с 1940-х годов, но в настоящее время ее важность и распространенность существенно снизились. Причинами того, что гормонотерапия путем кастрации отошла на второй план, являются:

• Необратимость. Яички у мужчин удаляются безвозвратно.
• При помощи орхидэктомии удается снизить уровень вырабатываемого тестостерона, влияющего на прогрессирование рака простаты, только на 60 %.
• Подобная гормонотерапия неэффективна у мужчин с гормонрезистентным раком простаты.

Поэтому в настоящее время орхидэктомия в качестве основного способа лечения, в том числе и на 4-й стадии процесса в простате, применяется только у возрастных мужчин. Операция достаточно просто переносится и в некоторых ситуациях при надлежащем уровне медицинского обеспечения и квалификации хирурга может проводиться в амбулаторных условиях.

Следующим методом гормонотерапии рака предстательной железы является лечение непосредственно гормонсодержащими или подавляющими образование гормонов в организме препаратами. Существуют две группы лекарственных средств, предназначенных для гормонотерапии рака предстательной железы:

1. Препараты, предназначенные для уменьшения синтеза мужского полового гормона тестостерона. Например, Госелерин (Гозелерин), Люпрон. Их предназначение аналогично операции орхидэктомии и поэтому носит название медикаментозной кастрации.
2. Терапия женскими половыми гормонами, действующими как антагонисты воздействию мужских. Метод, влияющий на гормональный статус, используется реже, так как имеет гораздо большее количество побочных эффектов и меньшую результативность.

Влияние эстрогенов в мужском организме имеет сразу несколько точек приложения. Рост рака предстательной железы останавливается вследствие снижения секреции рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона, инактивации андрогенов и их влияния, подавления секретирующих гормоны клеток Лейдига, а также непосредственного негативного влияния на эпителиальные клетки простаты, что актуально при диагностике аденокарциномы. Терапия женскими половыми гормонами рака предстательной железы должна осуществляться под строгим врачебным контролем. Во время лечения простаты важна профилактика сердечнососудистых осложнений, в частности тромбоза.

Препараты для гормонотерапии, указанные в первой группе лекарственных средств, применяются на 4 стадии гораздо чаще. Лекарства являются искусственно синтезированными аналогами натурального рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и применяются в основном в виде инъекций продленного действия, носящих еще название депо-инъекции. Вводятся они 1 раз в 1-3 или 6 месяцев и приводят к временному повышению концентрации лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, что вызывает эффект «вспышки».

Препараты для гормонотерапии могут давать сильную нагрузку на сердце.

Сама гормонотерапия является по сравнению с лечением женскими гормонами, но именно из-за эффекта вспышки обладает негативным воздействием на рост рака простаты и состояние организма мужчины. Во время повышения уровня указанных гормонов у мужчин могут наблюдаться:

• Усиление костных болей.
• Прогрессирование почечной недостаточности.
• Задержка мочеиспускания.

Во время проведения гормонотерапии рака простаты наблюдались и сердечнососудистые осложнения, в том числе летального характера из-за выраженной гиперкоагуляции крови.

Чтобы исключить подобное негативное воздействие гормональной терапии в настоящее время мужчинам с раком простаты, которым показано проведение подобного рода лечения, параллельно с ним проводится терапия антагонистами рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона. Это приводит к снижению секреции указанных выше гормонов и исчезновению феномена.

Побочное воздействие

К сожалению, как и любое серьезное медикаментозное вмешательство в основные функции организма, гормонотерапия рака предстательной железы может вызвать ряд негативных эффектов. Отсутствие такого гормона, как тестстерон, приводит к:

• Импотенции или снижению либидо (полового влечения).
• Ощущению приливов (жара в теле).
• Увеличению массы тела.
• Остеопорозу.
• Ухудшению памяти.
• Развитию анемии (снижению уровня гемоглобина и эритроцитов).
• Перераспределению жировых отложений и снижению мышечной массы.

Также гормональная терапия имеющегося рака простаты может привести к тромбозам, повышению артериального давления, расстройству работы желудочно-кишечного тракта и сахарному диабету. Учитывая доступность препаратов для возможной профилактики подобных состояний, любому человеку, которому была назначена гормонотерапия при диагностированном раке предстательной железы, показано динамическое врачебное наблюдение. Подобная тактика позволит предотвратить появление нежелательных реакций организма на гормональное вмешательство извне, а также остановит уже возникшие на ранней стадии. Предупреждение осложнений одновременно с квалифицированным гормональным лечением позволяет в настоящее время повысить как качество, так и продолжительность жизни мужчин, страдающих раком предстательной железы, что и будет являться конечной целью лечения.

Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.

Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.

Что такое гормональная терапия?

С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».

Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.

Лечение рака простаты гормонотерапией

Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.

• дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
• используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
• предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
• самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
• используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.

В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.

При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.

По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.

Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.

Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.

Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.

К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.

В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?

Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.

Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.

Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.

Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.

При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.

При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.

Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.

Достоинства гормонотерапии

Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.

Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.

При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.

Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.

Противопоказания

Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.

Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.

Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.

Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.

Возможные последствия

Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.

Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:

• импотенцию (эректильную дисфункцию)
• снижение полового влечения (либидо)
• нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
• дисгормональный остеопороз
• приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.

К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.

Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.

Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.

Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.

Прогноз и эффективность

Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.

За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.

У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.

Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.

Рак предстательной железы (РПЖ) одна из наиболее частых онкопатологий, выявляемых у мужчин в возрасте старше 50 лет. Данный диагноз – на втором месте среди онкологических причин смертности у мужчин. Около 25% впервые выявленных РПЖ – это четвертая стадия заболевания.

Несмотря на то, что это последний и неизлечимый этап, современная медицина обладает способами стабилизации процесса, переводу его в хроническое течение, подвластное контролю. РПЖ 4-й стадии можно и нужно лечить, продолжительность жизни достоверно увеличивается на несколько лет.

Критерии 4 стадии РПЖ

• Индекс местного распространения T4, то есть инвазия опухоли за границы капсулы железы и прорастание ее в окружающие структуры: мочевой пузырь, семенные пузырьки, прямую кишку, анальный сфинктер, диафрагму таза (T4N0М0).
• Любая форма T, но с отсевом в близлежащие лимфатические узлы (T1-4N1M0).
• Имеющиеся злокачественные отсевы в других органах, независимо от местного распространения опухоли (T1-4N0-1M1).

В установлении 4-й стадии учитываются только вышеописанные критерии. Уровень ПСА и степень дифференцировки по Глисону здесь не важны. Другое название этой стадии – генерализованный рак простаты.

Причины позднего выявления

• Бессимптомное течение заболевания на начальных этапах.
• Малоинформативность скрининговых исследований и отсутствие четких рекомендаций по раннему выявлению РПЖ.
• Нежелание многих пожилых мужчин регулярно наблюдаться и проходить назначенные обследования в рамках «выжидательной тактики».

Клиническая картина метастатического РПЖ

Симптоматику рака предстательной железы 4 стадии можно разделить на несколько групп:

Симптомы инфравезикальной обструкции

Сужение отдела уретры, выходящего из мочевого пузыря из-за сдавления растущей опухолью:

• Затруднение акта мочеиспускания.
• Ощущение неудовлетворенности после посещения туалета, невозможность полного опорожнения пузыря.
• Вялая струя мочи.
• Ишурия – постоянное подтекание мочи при переполненном пузыре.
• Острая или хроническая задержка мочи, появление на этом фоне почечной недостаточности.

Симптомы, связанные с инвазией опухоли в окружающие органы

• Гематурия – появление крови в моче при распространении на стенки уретры и мочевого пузыря.
• Кровь в сперме – при инвазии в семенные пузырьки и семявыбрасывающие протоки.
• Боли в промежности. В случае вовлечении рядом расположенных нервных стволов она может иррадиировать в половой член, мошонку, внутреннюю поверхность бедра.
• Появление крови в каловых массах, тенезмы при поражении опухолью стенок прямой кишки, возможно развитие кишечной непроходимости.
• Отеки нижних конечностей при поражении лимфоузлов таза и блокировке лимфооттока. Отеки при этом отличаются плотностью, асимметрией, отсутствием реакции на прием диуретических средств.
• При обтурации опухолевым ростом мочеточников появляются боли в пояснице, начинается развитие почечной недостаточности.

Паранеопластические симптомы

Обусловленны токсическим влиянием метаболитов опухоли на весь организм.

• Анемия – снижение концентрации гемоглобина и эритроцитов в крови.
• Падение массы тела.
• Нарушение аппетита.
• Общая слабость, астения.
• Полиартриты.
• Полиневропатия – нарушение чувствительности, снижение силы в конечностях.

Метастазы при раке простаты: клиническая картина при патологии отдаленных органокомплексов

• Метастазы в костях при раке предстательной железы наиболее часто локализуются в поясничном отделе позвоночника и костях таза. Боли нарастают в динамике, усиливаются ночью, не коррелириют с интенсивностью нагрузки, плохо снимаются доступными анальгетиками и НПВС.
• Спонтанные переломы позвонков, на этом фоне может быть сдавление спинного мозга: нарушение движений, недержание мочи и кала.
• Кашель, кровохаркание, одышка, боли в груди при метастазах в легких.
• Симптомы поражения головного мозга – мигренеподобные боли, тошнота, судороги, параличи и парезы конечностей.
• Желтуха, асцит, кровотечения, кожный зуд – при наличии метастазов в печень.

Рак 4 стадии может проявиться сначала местными симптомами с последующим развитием клиники, характерной для поражения других органов, но довольно часто встречаются ситуации, когда симптомы, из-за отдаленных метастазов при раке простаты, становятся первыми признаками болезни. То есть РПЖ впервые может проявиться переломом позвонка, метастатической пневмонией или желтухой.

Диагностика

Осмотр и инструментальные методы

• Пальцевое ректальное исследование (ПРИ). Предстательную железу в большинстве случаев уже можно пропальпировать через стенку прямой кишки. Простата при раке, особенно на 4 стадии, увеличена в размерах, плотная, неподвижная, поверхность ее неровная, бугристая, опухоль может сильно выступать в просвет прямой кишки. Иногда края железы пропальпировать нельзя, она определяется как плотный разлитой инфильтрат. Кишечная стенка бывает спаяна с опухолью, возможны ее изъязвления и кровотечения.
• ТРУЗИ. Трансректальное ультразвуковое исследование. При данном обследовании выявляется сама опухоль – узловое образование, с неровными контурами, гетерогенной структуры. УЗИ может показать прорастание капсулы железы, экспансия опухоли на соседние органы, поражение регионарных лимфоузлов.
• Биопсия простаты. Необходима для точного установления диагноза и степени злокачественности опухоли. Проводится под контролем трансректального УЗИ-датчика: иглы для биопсии вводятся через промежность. В иглу набираются столбики тканей (из 8–12 точек) и отправляются на гистологическое исследование.
• Определяется морфологический тип (в 90% — аденокарцинома простаты) и уровень дифференцировки по Глисону. Чем выше сумма баллов по этой шкале, тем злокачественнее опухоль и тем неблагоприятнее прогноз.
• КТ или МРТ малого таза. Эти обследования необходимы для точного установления стадии болезни. Данные методы визуализации позволяют оценить размеры, распространение опухоли, поражение близлежащих органов и лимфатических узлов. МРТ в этих случаях более информативна, чем КТ.
• Остеостициграфия. Исследование базируется на способности метастатических очагов в костной ткани интенсивно накапливать радиоактивный изотоп, что выявляется при последующем сканировании. Рак простаты дает отсевы в скелет в 50–65% случаев. Чаще всего – это кости таза, поясничные позвонки. Возможно генерализованное поражение скелета.
• Рентгенография или компьютерная томография грудной клетки. Выявляет метастазы в легкие. Проводится всем пациентам, независимо от наличия бронхолегочных симптомов. Предпочтительнее КТ, она позволяет визуилизировать очаги размерами от 5 мм.
• КТ брюшной полости и мозга. Назначается для выявления метастазов в печень, другие органы, головной мозг.
• Тазовая лимфаденэктомия. Оперативное вмешательство, преследующее помимо лечебных и диагностические цели. Проводится при сомнениях в поражении лимфоузлов таза для точного установления стадии болезни и выработки тактики лечения.
• ПЭТ КТ. Новейший метод обследования, сочетающий в себе радионуклидную и лучевую диагностику. Позволяет исследовать все тело и увидеть даже самые мелкие отсевы злокачественной опухоли. Метод информативен, но пока малодоступен, проводится только в крупных специализированных центрах.

Лабораторные методы

• Общий анализ крови обычно диагностирует снижение гемоглобина и эритроцитов, возможен лейкоцитоз и увеличение СОЭ.
• В общем анализе мочи наличествует гематурия (клетки крови), протеинурия (белок).
• Биохимический анализ выявляет повышение уровня креатинина и мочевины при таком осложнении, как почечная недостаточность. Повышение концентрации щелочной фосфатазы является косвенным критерием метастазирования в кости.
• ПСА (простатоспецифический антиген) – гликопротеид, вырабатываемый секреторными клетками простаты. Является тканевым маркером, небольшое количество его определяется в сыворотке крови. Повышается при злокачественных опухолях органа, доброкачественных аденомах, простатитах. Существует корреляция между размерами карциномы и уровнем ПСА. При раке 4 стадии концентрация ПСА почти всегда больше 20 нг/мл. Цифра > 100 нг/мл считается достоверным критерием наличия отдаленных очагов.

Лечение

Четвертая стадия рака простаты включает в себя как РПЖ с регионарными метастазами, так и с отдаленными. Соответственно и тактика лечения для этих групп пациентов будет разная. Если говорить о местнораспространенном раке (T4N0M0 или T1-4N1M0), то здесь применимы следующие методы лечения:

1. У пациентов с резектабельными опухолями — радикальная простатэктомия (РПЭ) + адъювантная лучевая терапия+гормональная терапия.
2. Дистанционная лучевая + лечение гормонами.
3. Изолированная гормонотерапия.

Если же речь идет о РПЖ с отдаленными метастазами (генерализованная форма рака, которая в основном и ассоциируется у всех с четвертой стадией), то здесь единственным эффективным методом лечения является гормональная терапия – андрогенная депривация.

Рак простаты 4 стадии с метастазами радикально неизлечим. Воздействие на него считается паллиативным и преследует следующие цели:

• Устранение или уменьшение интенсивности симптомов.
• Замедление роста опухоли.
• Предупреждение дальнейшего метастазирования.
• Улучшение качества и продолжительности жизни пациента.

Гормональная терапия

РПЖ – гормонозависимая карцинома. Доказано, что мужской половой гормон тестостерон и более активная его форма дегидротестостерон являются стимуляторами роста клеток железистой ткани органа – как злокачественных, так и доброкачественных. И если резко снизить выработку андрогенов, рост опухоли замедляется или прекращается, в некоторых случаях происходит даже регресс имеющихся злокачественных очагов. Основные виды гормонотерапии:

• Двусторонняя орхиэктомия – хирургическая кастрация. Наиболее простой, доступный и эффективный способ снизить количество тестостерона в организме. Уровень гормона падает уже через несколько часов после операции. Данное вмешательство несложное, может быть проведено под местной анестезией и у пожилых и ослабленных пациентов. Противопоказаний для него почти нет. Единственная сложность – нужно преодолеть психологическое противостояние больного, так как само понятие «кастрация» вызывает резкую негативную реакцию. Но в данном случае речь идет о продлении жизни в среднем на 2–3 года, иногда больше, что должно хорошо мотивировать больных на согласие.
• Медикаментозная кастрация. Достигнуть антиандрогенного эффекта можно и с помощью лекарственных препаратов. Они относятся к группе агонистов релизинг— гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ). Применяются Гозерелин, Трипторелин, Лейпрорелин или Бусерелин. Вводить их нужно с периодичностью 1 раз в 28 дней. Есть депонированные формы, действие которых длится 3-6 месяцев. Лечение проводится пожизненно или до достижения резистентности опухоли.
• Антагонист ЛГРГ . Наиболее изученный препарат — Дегареликс, вводится также 1 раз в месяц. В отличие от предыдущей группы не вызывает эффекта «вспышки».
• Антиандрогены— препараты, блокирующие половые мужские гормоны. Применяются как самостоятельно, так и в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией (максимальная андрогенная блокада – МАБ). Их также назначают в первые недели после начала лечения агонистами ЛГРГ – для предотваращения эффекта «вспышки». Наиболее применяемые — Бикалутамид, Флутамид, Ципротерона ацетат.
• Эстрогены. По типу механизма обратной связи опосредованно блокируют выработку андрогенов. Исторически это самые первые препараты, которые стали применяться для гормональной терапии РПЖ. Однако эстрогены обладают и наиболее выраженными побочными эффектами (кардиотоксичность, тромбоэмболические осложнения), поэтому в настоящее время в качестве препаратов первой линии не применяются.

Основные побочные эффекты гормонотерапии:

• Импотенция.
• Приливы.
• Набухание и болезненность молочных желез.
• Остеопороз (уменьшение плотности костной ткани) и склонность к спонтанным переломам.
• Желудочно-кишечные расстройства (диарея, тошнота).
• Атеросклероз и сердечно-сосудистые осложнения.

Химиотерапия

В качестве препарата для лечения РПЖ у пациентов с высокой степенью распространенности процесса применяется Доцетаксел в/в капельно каждые 21 день (до 6 курсов). Проводилось исследование, что сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с химиотерапией достоверно увеличивает выживаемость пациентов по сравнению с одной гормональной терапией. Но переносится такое лечение хуже.

Гормонорезистентность РПЖ и вторая линия лечения

В процессе ГТ опухоль неизбежно приобретает рефрактерность к кастрации. Через определенный период (в среднем 2 года) она начинает прогрессировать, несмотря на сохраняющийся низкий уровень тестостерона. Прогрессирование регистрируют по нарастающей концентрации ПСА, росте первичного очага, увеличению количества метастазов.

Появление признаков резистентности опухоли является сигналом к пересмотру лечения. Существует много вариантов терапии пациентов с прогрессирующей на фоне ГТ опухолью простаты:

• Отмена антиандрогенов у больных, получающих их, приводит к улучшению показателей в 1/3 случаев.
• Замена одного препарата на другой (например, флутамид заменяется бикалутамидом и наоборот).
• Назначение кетоконазола. Это противогрибковый препарат с эффектом подавления выработки андрогенов надпочечниками.
• Применение эстрогенов. Противопоказано при сердечно-сосудистых заболеваниях.
• Добавление химиотерапии. Если происходит прогрессирование после доцетаксела, назначают кабазитаксел, абиратерон или энзалутамид в сочетании с преднизолоном.

Методы паллиативной помощи

Данное лечение призвано уменьшить симптомы и улучшить качество жизни. В отличие от гормональной терапии, оно не влияет на саму опухоль и общую выживаемость.

• Бисфосфонаты (золендроновая кислота) в комбинации с препаратами кальция и витамина D. Применяются при метастазах в кости, способствуют репарации очагов деструкции и уменьшению болевого синдрома.
• Лучевая терапия на костные метастазы отсева. Введение радиоактивного стронция Sr-89 или самариума Sa153.
• Применение костного цемента при переломах.
• Адекватное обезболивание. Назначаются НПВС, ненаркотические анальгетики, возможно понадобятся и опиоиды. Часто после начала действия паллиативной лучевой терапии или бисфосфонатов потребность в обезболивании снижается.
• Трансуретральная резекция (ТУР) как метод устранения проблем с мочеиспусканием.
• Эпицистостома при отказе или невозможности выполнения ТУР.
• При появлении признаков сдавления спинного мозга – возможно проведение операции декомпрессии. Альтернатива – высокие дозы кортикостероидов и лучевая терапия.
• Антидепрессанты при соответствующих показаниях.

Наблюдение

После начала ГТ необходимо проводить контрольное обследование каждые 3–6 месяцев. Сроки обычно назначаются индивидуально. Цель – зафиксировать момент развития кастрационной резистентности и начало прогрессирования заболевания, а также нивелировать побочные эффекты ГТ.

• Опрос (усиление симптомов).
• Общие клинические анализы.
• Уровень ПСА (при прогрессировании увеличивается).
• ПРИ.
• По показаниям – УЗИ, остеосцинтиграфия, КТ или МРТ, ПЭТ КТ.

Прогноз

Рак предстательной железы 4 стадии имеет неблагоприятный прогноз. Зависит он от степени распространения опухоли на момент ее выявления, суммы баллов по шкале Глисона (чем выше, тем меньше продолжительность жизни), исходной концентрации ПСА, интенсивности его прироста, а также наличия отдаленных злокачественных очагов.

Гормонотерапия – основной метод лечения метастатического РПЖ. В среднем она дает замедление и стабилизацию заболевания на 24–36 месяцев. 7% пациентов после начала ГТ живут 10 лет и более.