Диеногест инструкция по применению при эндометриозе

Химическое название

Химические свойства

Диеногест, что это за гормон?

Данное вещество – производное гормона 19-нортестостерона, который характеризуется антиандрогенной активностью, и практически не оказывает влияния на процессы метаболизма липидов. Средство воздействует на прогестероновые рецепторы. Благодаря высокой биологической доступности, вещество можно назначать в небольших дозировках, что сводит к минимуму побочные эффекты.

На данный момент синтетические гормоны нового поколения Дроспиренон или Диеногест активно используют для обеспечения надежной контрацепции в комбинации с прочими веществами.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вещество обладает антиандрогенной активностью, сравнимой по силе с одной третью активности ацетата ципротерона.

Средство связывается с рецепторами прогестерона в матке, однако обладает небольшим сродством к прогестерону, порядка 10%. Его прогестагенного эффекта достаточно, синтетический гормон не обладает глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью.

В результате лечения препаратом снижается интенсивность выработки эстрогенов яичниками, уменьшается их концентрация в плазме крови. При систематическом приеме гормон способствует начальной децидуализации тканей эндометрия и атрофии эндометриоидных очагов.

Диеногест не оказывает влияния на уровень ферментов печени, показатели крови, уровень липидов, плотность костной ткани. Вещество в умеренной степени снижает уровень эстрогенов в яичниках.

После приема таблеток, действующее вещество быстро и практически полностью усваивается организмом. Максимальной своей концентрации (47 нг на миллилитр) синтетический гормон достигает через полтора часа. Его биологическая доступность достигает 90%. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозы.

В плазме крови вещество хорошо (90%) связывается с альбумином, оставшиеся 10% пребывают в крови в виде свободных стероидов.

Метаболизируется средство с помощью фермента CYP3A4. Образовавшиеся метаболиты неактивны и быстро выводятся из организма через почки и с каловыми массами. Период полувыведения в терминальной фазе – около 9,5 часов. Практически полностью вещество выводится в течение суток. При систематическом приеме равновесная концентрация увеличивается примерно в 1,2 раза.

Показания к применению

В качестве монотерапии синтетический гормон назначают для лечения эндометриоза. В комбинации с эстрогенами средство может быть использовано для контрацепции.

Противопоказания

Диеногест, как и все лекарства, которые содержат только гестагены нельзя назначать:

• при остром тромбофлебите и венозной тромбоэмболии;
• лицам, страдающим от заболеваний сердца, артерий, атеросклерозом;
• при сахарном диабете, который повлиял на работу сердечно-сосудистой системы;
• пациентам, перенесшиминфаркт миокарда, ишемическую атаку, инсульт;
• при опухолях или заболеваниях печени;
• если имеются подозрения, что у больного рак молочной железы или другие виды гормонозависимых опухолей;
• при аллергии на компоненты средства;
• беременным женщинам с холестатической желтухойв анамнезе;
• при наличии кровотечений из влагалища, причина которых еще не выяснена;
• детям и подросткам.

Если во время лечения у пациента возникло любое из перечисленных заболеваний, то прием средства необходимо прекратить.

Необходимо соблюдать осторожность:

• во время лечения пациентов с депрессией, в том числе в анамнезе;
• если у женщины ранее была диагностирована внематочная беременность;
• при повышенном артериальном давленииили хронической сердечной недостаточности;
• лицам, страдающим от мигрени с аурой;
• при сахарном диабете;
• для лечения женщин с гиперлипидемией;
• при тромбофлебите глубоких вен и венозной тромбоэмболии, в том числе в анамнезе.

Побочные действия

Наиболее часто нежелательные побочные эффекты возникают в первые 30 дней, после начала приема препарата. Со временем их частота и сила снижаются.

Чаще всего можно наблюдать:

• различные кровотечения из влагалища, в том числе мажущие, нерегулярные, меноррагии;
• набухание и болезненные ощущения в молочных железах;
• плохое настроение, высыпания на коже (акне);
• головные боли, головокружение.

Редко, у менее 1% пациентов наблюдались:

• анемия, нарушения в настроении и работе периферической нервной системы, снижение концентрации внимания, депрессия, тремор;
• повышенный аппетит и потеря веса;
• сухость в глазах, кожи и слизистых оболочек;
• перхоть, дерматиты, повышенная чувствительность к свету, гиперпигментация;
• шум и звон в ушах, одышка, гингивит;
• снижение артериального давления, ощущение сердцебиения, нарушения в работе сердечно-сосудистой системы;
• запор или понос, воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте;
• гипертрихоз, гипергидроз, зуд на коже, онихоклазия;
• спазмы мышц, боли и тяжесть в костях и конечностях, тазе;
• цистит и прочие инфекционно-воспалительные болезни мочевыводящих путей;
• кандидоз, неспецифические выделения из влагалища, вульвовагинит, мастопатия;
• отечность.

Диеногест, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В зависимости от заболевания и состояния пациента используют различную дозировку и режим приема.

Внутрь. Минимальный скор лечения – пол года. Решение о продолжении приема таблеток принимает лечащий врач.

Обычно используют по одной таблетке в сутки, дозировкой 2 мг.

Терапию можно начинать в любой день менструального цикла. Нельзя прерывать терапию или пропускать прием очередной таблетки. Рекомендуется пить лекарство в одно и то же время, каждый день.

Эффективность лекарства также может быть снижена, если в течение 3-4 часов после его приема возникла рвота или диарея. В таком случае можно выпить дополнительную дозу.

Возобновить прием средства необходимо сразу же, как пациент вспомнил о пропуске. Далее продолжить лечение по обычной схеме.

Передозировка

Нет сообщений о серьезных случаях передозировки веществом.

Симптомами передозировки являются: рвота, тошнота, умеренное кровотечение из влагалища. В качестве лечения применяют симптоматическую терапию. Лекарство не имеет специфического антидота.

Взаимодействие

С осторожностью следует сочетать вещество с индукторами или ингибиторами системы CYP3A4, такого рода препараты могут значительно повлиять на фармакокинетику средства.

Диеногест с осторожностью сочетают с фенитоином, примидоном, рифампицином, окскарбазепином, фелбаматом, гризеофульвином, зверобоем, барбитуратами, карбамазепином, топираматом, невирапином.

Индукция ферментов системы цитохрома может сохраняться еще в течение месяца, после окончания приема лекарств.

Рифампицин снижает равновесные концентрации средства и изменяет его системную экспозицию (на 83%).

Сочетание данного вещества с азольными противогрибковыми препаратами, Флуконазолом, кетоконазолом, Верапамилом, итраконазолом, циметидином, макролидами, рокситромицином, эритромицином, дилтиаземом, кларитромицином, ритонавиром, индинавиром, нефазодоном, флуоксетином, саквинавиром, грейпфрутовым соком приводит к повышению концентрации гормона в крови и увеличению частоты и силы развития побочных реакций.

Условия продажи

Условия хранения

Таблетки хранят вдали от детей, при температуре не выше 30 градусов.

Срок годности

Особые указания

После прекращения лечения препаратом нормальный менструальный цикл восстанавливается в течение 60 дней.

Перед началом проведения терапии средством необходимо исключить наличие беременности, использовать барьерные методы контрацепции при лечении эндометриоза.

Если у пациентки имеется внематочная беременность или нарушена нормальная работа маточных труб, лекарство можно использовать только под наблюдением врача.

Если во время лечения у пациента увеличена печень, возникают болезненные ощущения при пальпации, следует обследоваться, чтобы исключить риск развития опухоли.

Диеногест не рекомендуется назначать лицам, с повышенным риском развития тромбоэмболии и наличием сопутствующих данному заболеванию факторов. Например, перед обширными оперативными вмешательствами, при длительной иммобилизации, пациентам в преклонном возрасте и с ожирением, в послеродовом периоде.

Прием гестагенов влияет на результаты анализов на плазменные концентрации белков-носителей, уровень липидов и липопротеидов, свертываемость крови, работу печени и щитовидной железы.

Как правило, диагностировать злокачественные новообразования молочных желез после проведения терапии гормональными контрацептивами бывает сложнее. Поэтому, рекомендуется периодически проходить обследования у врача-маммолога для ранней диагностики рака молочной железы.

Вещество, скорее всего, приведет к изменению характера менструаций. В случае развития обильных и продолжительных кровотечений, анемии рекомендуется заменить препарат.

Средство оказывает влияние на толерантность организма к глюкозе и периферическую инсулинорезистентность, в связи с этим, женщинам, больным сахарным диабетом нужно соблюдать особую осторожность при лечении препаратом.

В редких случаях прием лекарства может повлиять на степень концентрации внимания. Рекомендуется воздержаться от управления автомобилем.

При беременности и лактации

Эндометриоз не развивается в беременных женщин, поэтому прием препарата нецелесообразен.

Вещество выделяется с грудным молоком. Его нельзя назначать во время лактации.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Диеногеста)

Препарат Визанна в качестве основного действующего вещества содержит данный гормон. Также вещество входит в состав лекарств: Бонадэ, Жанин, Клайра, Диециклен, Женеттен, Силует, Климодиен.

Отзывы о Диеногесте

Некоторые отзывы о приеме препарата Визанна:

• “… В 2013 году мне удалили кисты на яичниках и назначили Визанну, потому что большие кисты удалили, а осталось еще много маленьких. Спустя 2 года приема УЗИ показало, что все идеально. Иногда во время прохождения курса прыгало давление, ночью знобило, были невнятные выделения темного цвета первые несколько месяцев”;
• “… С диагнозом эндометриоз пью Диеногест уже 4 месяца. Сначала ощущала депрессию, перепады настроения, бессонницу и тревожность. Через месяц начался зуд, заработала цистит и в интимной области жуткая сухость. Препарат хороший, анализы идеальные, так жаль, что я его плохо переношу”;
• “… У меня диагноз поликистоз. Лечили меня различными способами и долго, около 10 лет. Затем обратилась к толковому специалисту, выяснилось, что у меня повышен эстроген и мне назначили Визанну. Из пробочек была молочница в начале приема, и грудь постоянна была немного увеличена, приостановился рост волос. А результаты анализов в итоге хорошие, сейчас потихоньку восстанавливаюсь”.

Цена Диеногеста, где купить

Стоимость таблеток Визанна составляет около 2500 рублей, за 28 штук, по 2 мг каждая или 7000 рублей за 84 таблетки.

Образование: Окончила Ровенский государственный базовый медицинский колледж по специальности «Фармация». Окончила Винницкий государственный медицинский университет им. М.И.Пирогова и интернатуру на его базе.

Опыт работы: С 2003 по 2013 г. – работала на должностях провизора и заведующего аптечным киоском. Награждена грамотами и знаками отличия за многолетний и добросовестный труд. Статьи на медицинскую тематику публиковались в местных изданиях (газеты) и на различных Интернет-порталах.

Обратите внимание!

Комментарии

пью Визанну с 8 августа первый месяц.месячные шли 10 дней,потом мазало,а на 18 таблетке открылось кровотечение,которой продолжается уже несколько дней.гинеколог сказала Визанну не отменять и пить дальше,назначила Транексам.пью его вот уже 4-й день по 2 таблетки 3 раза в день,но всё так же кровит.

• Показания к применению
• Способ применения
• Побочные действия
• Противопоказания
• Беременность
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами
• Передозировка
• Условия хранения
• Состав

Диеногест – вещество производное нортестостерона, характеризующееся антиандрогенной активностью, которая составляет около 30% активности ципротерона ацетата. Диеногест в матке связывается с прогестероновыми рецепторами и обладает только 10% относительного сродства прогестерона. Диеногест характеризуется сильным прогестагенным эффектом, несмотря на низкое сродство к прогестероновым рецепторам. Существенной глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью диеногест не обладает. На эндометриоз Диеногест действует за счет подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эктопического и эутопического эндометрия, вследствие уменьшения образования в яичниках эстрогенов и снижения их содержания в сыворотке крови. При длительном использовании Диеногест приводит к начальной децидуализации ткани эндометрия с дальнейшей атрофией очагов эндометриоза. Диеногест имеет дополнительные свойства: антиангиогенное и иммунологическое, которые способствуют подавляющему влиянию на клеточную пролиферацию. При приеме внутрь диеногест почти полностью и быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме после разового приема достигается примерно через полтора часа и равна 47 нг/мл. Биодоступность диеногеста равна примерно 91%. В дозовом диапазоне от 1 до 8 мг фармакокинетика диеногеста является дозозависимой. Диеногест на 90% связывается с плазменным альбумином и не связывается с глобулинами, которые связывают половые и кортикостероидные гормоны. Кажущийся объем распределения диеногеста равен 40 л. Диеногест практически полностью метаболизируется в основном путем гидроксилирования с образованием нескольких почти неактивных метаболитов. Основным ферментом, который участвует в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, скорость метаболического клиренса из плазмы крови равна 64 мл/мин. Содержание диеногеста в плазме при ежедневном приеме увеличивается примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Уровень диеногеста в плазме понижается двухфазно. Период полувыведения в конечной фазе равен примерно 9 – 10 часов. При приеме внутрь 0,1 мг/кг препарата диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через кишечник и почки в соотношении примерно 1:3. Период полувыведения метаболитов при их выведении почками равен 14 часов. При приеме внутрь около 86% дозы выводится в течение 6 суток, причем большая часть выводится в основном почками за первые сутки.

Показания к применению

Таблетки Диеногест предназначены для лечения эндометриоза.

Способ применения

При подозрении на развитие или развитии венозного или артериального тромбоза прием диеногеста необходимо немедленно отменить. Необходимо учитывать опасность тромбоэмболии в послеродовом периоде.
Редко при использовании гормональных веществ, подобных диеногесту, отмечались доброкачественные и злокачественные (еще реже) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к внутрибрюшному кровотечению, представляющему угрозу для жизни. Если у женщины, которая принимает диеногест, имеются сильные боли в верхней части живота, присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, увеличена печень, то при проведении дифференциальной диагностики необходимо учесть возможность наличия опухоли печени.
Риск выявления рака молочной железы у женщин, которые используют гормональные препараты только с гестагенным компонентом, возможно, схож по величине с риском выявления рака молочной железы в связи с использованием пероральных эстроген-гестагенных контрацептивов (имеется небольшое увеличение данного риска).
Женщинам с депрессией в анамнезе необходимо тщательное наблюдение при приеме диеногеста. При развитии серьезной депрессии препарат необходимо отменить.
Если при приеме диеногеста развивается клинически значимая стойкая артериальная гипертония, то необходимо отменить препарат и назначить антигипертензивную терапию.
При рецидиве холестатического зуда или/и холестатической желтухи, которые впервые развились при предшествующем применении половых гормонов или беременности, прием диеногеста необходимо прекратить.
Диеногест может влиять на толерантность к глюкозе и периферическую инсулинорезистентность. Женщины, которые страдают сахарным диабетом, особенно при наличии в анамнезе сахарного диабета беременных, при приеме диеногеста нуждаются в тщательном контроле.
При использовании диеногеста могут развиваться персистирующие фолликулы яичников (функциональными кистами яичников). Обычно они носят бессимптоматический характер, хотя в некоторых случаях могут сопровождаться болью в области таза.
Иногда при приеме диеногест может иметь место хлоазма, в особенности у пациенток с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины, которые склонны к развитию хлоазмы, должны избегать воздействия ультрафиолетового излучения или солнца при приеме диеногеста.
До начала приема (включая и возобновление лечения) диеногеста врачу необходимо провести гинекологическое и физикальное обследование и подробно ознакомиться с историей болезни больной. Обследования женщины производятся не реже одного раза в 3 – 6 месяцев и должны включать измерение артериального давления, оценку состояния брюшной полости, молочных желез, тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.
Обычно диеногест не влияет на работу с механизмами и способность к управлению автомобилем, но при нарушении концентрации внимания необходима осторожность.

Побочные действия

Нервная система и органы чувств: головная боль, мигрень, нервозность, сниженное настроение, нарушение сна (включая бессонницу), потеря либидо, изменение настроения, нарушение внимания, дисбаланс периферической нервной системы, колебания настроения, тревожность, депрессия, звон в ушах, ощущение сухости глаз.
Кровь и система кровообращения: анемия, нарушение кровообращения, артериальная гипотензия, сердцебиение;
система пищеварения: увеличение массы тела, повышение аппетита, снижение массы тела, тошнота, метеоризм, ощущение распирания живота, боли в области живота (включая боли в эпигастрии и боли внизу живота), рвота, запор, диарея, дискомфорт в области живота, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, гингивит.
Дыхательная система: одышка.
Мочевыводящая система: инфекция мочевых путей (включая цистит); кожа и подкожная клетчатка: акне, сухость кожи, алопеция, гипергидроз, аномалии роста волос, включая гипертрихоз и гирсутизм, зуд, онихоклазия, дерматит, перхоть, нарушение пигментации, реакции фоточувствительности.
Система опоры и движения: боли в спине, костях, конечностях, мышечные спазмы, ощущение тяжести в конечностях.
Молочные железы и половая система: дискомфорт в молочных железах (в том числе боли в молочных железах и увеличение молочных желез), приливы жара, киста яичника (включая геморрагическую кисту), кандидоз влагалища, аменорея, маточные кровотечения и кровотечения из влагалища (включая метроррагии, мажущие выделения, нерегулярные кровотечения, меноррагии), боли в тазовой области, сухость в вагинальной области (включая сухость слизистых), атрофический вульвовагинит, выделения из половых органов (в том числе выделения из влагалища), уплотнение молочных желез, фиброзно-кистозная мастопатия.
Прочие: раздражительность, астеническое состояние (включая астению, утомляемость и недомогание), отек (в том числе отек лица).

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Диеногест являются: гиперчувствительность, венозные тромбоэмболии, острый тромбофлебит, патология артерий и сердца атеросклеротического характера (включая ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, инсульт), тяжелая патология печени (включая опухоли), сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, подозреваемые или выявленные гормонозависимые злокачественные опухоли (включая рак молочной железы), холестатическая желтуха беременных в анамнезе, кровотечения из влагалища неясного происхождения, возраст до 18 лет (безопасность и эффективность использования не установлены).
Наличие в анамнезе депрессии, артериальная гипертензия, наличие в анамнезе внематочной беременности, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет без сосудистых осложнений, мигрень с аурой, гиперлипидемия, наличие в анамнезе венозных тромбоэмболий, наличие в анамнезе тромбофлебита глубоких вен.

Беременность

В связи с отсутствием необходимости терапии эндометриоза при беременности Диеногест не назначают беременным женщинам. На время терапии диеногестом необходимо прекратить грудное вскармливание (диеногест выделяется с грудным молоком).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут действовать на метаболизм диеногеста. Снижение клиренса половых гормонов, которое обусловлено ингибированием ферментов, может повышать экспозицию диеногеста и вызывать побочные реакции. Увеличение клиренса половых гормонов, которое обусловлено индукцией ферментов, может приводить к уменьшению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные реакции, например изменение характера маточных кровотечений. Вещества, которые могут ингибировать ферменты: азольные противогрибковые средства (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол), верапамил, циметидин, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин), ингибиторы протеаз (например, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, индинавир), дилтиазем, антидепрессанты (например, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон), грейпфрутовый сок — могут увеличивать содержание гестагенов в сыворотке крови и вызывать побочные реакции. Вещества, которые могут индуцировать ферменты: фенитоин, примидон, барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, рифампицин, топирамат, невирапин, фелбамат, гризеофульвин, препараты, содержащие зверобой — могут увеличивать клиренс диеногеста.

Передозировка

Нет информации о серьезных нарушениях при передозировке Диеногеста. При передозировке диеногестом развиваются тошнота, рвота, метроррагия или мажущие кровянистые выделения. Необходимо симптоматическое лечение; антидота нет.

Условия хранения

Препарат Диеногест следует хранить в сухом, недоступном для детей месте.

Форма выпуска:
Диеногест — таблетки.

Д.м.н., проф. Г.Е. ЧЕРНУХА
Проблемы репродукции 2012;№ 4:68-71
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздравсоцразвития (дир. — акад. РАМН Г.Т. Сухих)

Эндометриоз можно считать распространенным гинекологическим заболеванием, встречается у 6-10% женщин репродуктивного возраста. При хронических тазовых болях и бесплодии наблюдается в 40-70% и 30-50% соответственно (1,2). Эндометриоз – это доброкачественное разрастание ткани, функционально и морфологически подобной нормальному эндометрию, которое характеризуется повышенным локальным образованием эстрогенов и чувствительностью к ним, а также резистентностью к прогестерону. Сопутствующий воспалительный процесс, иммунологическая дизрегуляция, ингибирование апоптоза, активация ангиогенеза – патогенетические факторы, способствующие выживанию и росту эндометриоидных имплантов (1).

Хирургическое лечение принято считать терапией первой линии, однако риск рецидивов высок (40-50% в течение 5 лет) (3). Гормонотерапию относят к альтернативе хирургическому лечению при симптомах, характерных для эндометриоза и отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению, гормонотерапию применяют также в качестве послеоперационной адьювантной терапии, снижающей риск возникновения рецидивов. Гормонотерапия эндометриоза основана на двух основных стратегиях. Это либо создание состояния «псевдоменопаузы» за счет блокады гипофизарно-яичниковой системы с инициацией гипоэстрогении, приводящей к атрофии очагов эндометриоза, (агонисты и антагонисты ГнРГ, ингибиторы ароматазы), либо индукция состояния псевдодецидуализации с последующей блокадой пролиферации и атрофией очагов эндометриоза (КОК, прогестагены, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов). До недавнего времени «золотым стандартом» медикаментозной терапии считались агонисты ГнРГ. Однако при их применении более 6 месяцев (без «возвратной терапии» эстрогенами) возникают нежелательные гипоэстрогенные эффекты, как то: приливы, сухость влагалища, головная боль, снижение либидо, потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) (4). В последние годы повышается внимание к антагонистам ГнРГ и ингибиторам ароматаз, однако их эффективность и безопасность нуждаются в углубленном изучении (5,6). Эндометриоз традиционно считают персистирующим, рецидивирующим заболеванием, требующим длительного лечения, поэтому нужно думать о безопасности и степени переносимости препаратов, в связи с этим ведущие специалисты Международных обществ к терапии первой линии относят КОК и прогестагены (7,8). Но лишь некоторые прогестагены в настоящее время одобрены регулирующими органами для лечения эндометриоза, к числу этих препаратов в нашей стране относят диеногест в дозе 2 мг в сутки.
Преимущества прогестагенов.

Прогестагены используют для лечения и профилактики рецидивов эндометриоза, поскольку по эффективности они не уступают аГнРГ и КОК. Во — первых, прогестагены обладают «центральным воздействием», угнетая систему гипоталамус-гипофиз-яичники, вследствие этого снижается секреция эстрогенов, во-вторых, при непрерывном приеме они оказывают прямое влияние на очаги эндометриоза, вызывая дифференциацию стромальных клеток (децидуализацию) и атрофию железистого компонента эндометрия. В третьих, прогестагены активируют фермент 17 бета-гидроксистероид-дегидрогеназу, преобразующий эстрадиол в «слабый» эстрон, это меняет эстрогенный баланс на локальном уровне (9). Прогестагены оказывают также блокирующее влияние на ключевые звенья патогенеза – пролиферацию, ангиогенез и воспаление.
Диеногест- прогестаген четвертого поколения.

Диеногест (ДНГ) относят к прогестагенам четвертого поколения, он сочетает свойства производных 19 – нортестостерона (доказаны высокая селективность и антипролиферативная активность, короткий период полувыведения из кровотока, высокая биодоступность при пероральном применении, низкий риск кумуляции при ежедневном приеме) и свойства прогестерона (хорошая переносимость, отсутствие негативных метаболических, сосудистых и печеночных эффектов (10-13). Особенность химической структуры ДНГ – отсутствие этинильного радикала, вероятно, обуславливает его метаболическую нейтральность. Это преимущество, позволяющее длительно использовать ДНГ. В настоящее время ДНГ, фактически, единственный пероральный прогестаген, эффективность и безопасность которого доказана в двух параллельных клинических программах, выполненных в Японии и Европе (в сравнении с плацебо или с аГнРГ).
Клинические исследования диеногеста.

Рандомизированные контролируемые клинические исследования продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальной эффективной дозе препарата (2 мг/сутки) и подтвердили его хорошую переносимость. По данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) эта доза купирует, вызванную эндометриозом, боль: дисменорею, диспареунию, диффузную тазовую боль, этот эффект связан с атрофией эндометриоидных очагов по rAFS шкале (14,15).

Внимание заслуживают результаты трех независимых исследований, продолжительностью от 16 до 24 недель, в них проводилось прямое сравнение ДНГ с различными формами аГнРГ – стандартной терапией эндометриоза (16-18). В выполненном в Европе исследовании (17) 252 пациентки с эндометриозом получали ДНГ (2мг/мг) или депо-лейпролида ацетата (ЛПА) в стандартной дозе (3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели). Лечение сопровождалось сходным по продолжительности уменьшением тазовой боли, к 24 неделе снижение среднего значения показателя ВАШ составило 47, 5 мм для ДНГ и 46,0 мм для ЛПА. Отмечалось также выраженное улучшение физического и ментального благополучия по данным анкетирования (модифицированный опросник здоровья – SF-36). В другом многоцентровом исследовании в течение 16 недель проводилось сравнение эффективности ДНГ (2 мг/сутки) и депо-трипторелина (3,75 мг внутримышечно, ежемесячно) в качестве послеоперационного лечения 142 женщин с эндометриозом II-IY стадии (16). Оба препарата оказались одинаково эффективными в купировании симптомов и признаков эндометриоза, в том числе, показателя распространенности эндометриоидных поражений при повторной лапароскопии (не было выявлено существенной разницы в степени тяжести эндометриоза и выраженности спаечного процесса). Эти результаты позволяют утверждать, что ДНГ также эффективен, как трипторелин, даже в отношении достаточно тяжелых форм эндометриоза, гипотеза о превосходстве одного препарата над другим оказалась несостоятельной. Цель третьего, проведенного в Японии, двойного слепого многоцентрового исследования продолжительностью в 24 недели состояла в сравнении эффективности и безопасности ДНГ (2 мг/сутки) и интраназальной формы бусерелина (900 мкг в сутки), в нем участвовала 271 пациентка с эндометриозом (18). ДНГ был также эффективен как бусерелин, выявлено уменьшение выраженности болевого синдрома и распространенности очагов эндометриоза, подтвержденного при повторной лапароскопии. Наибольшие улучшения показателей качества жизни в обеих группах касались снижения физической боли с тенденцией к более выраженному купированию этого симптома на фоне ДНГ.

В целом, в этих прямых сравнительных исследованиях число, характер и выраженность побочных эффектов на фоне лечения ДНГ и аГнРГ были сравнимы, за исключением гипоэстрогенных проявлений, которые встречались существенно чаще при приеме аГнРГ. В группе женщин, получавших ЛПА, выявлено снижение среднего показателя МПКТ в пояснично-крестцовом отделе позвоночника, в то время как на фоне ДНГ отмечался небольшой его прирост, через 6 месяцев установлены достоверные межгрупповые различия (17). В исследуемой популяции японских женщин снижение МПКТ отмечено в обеих группах, но статистически значимые различия оказались лишь на бусерелине (18). При применении ЛПА число дней с «приливами» составило в среднем 4,7 в неделю – на ДНГ лишь 0,82 (17). В другой работе при приеме трипторелина «приливы» отмечались у 61,2% женщин, на фоне диеногеста – только у 9,6% (16). Согласно гипотезе, предложенной Barbieri (19) еще в 1992 году, существует некоторая достаточно низкая пороговая концентрация эстрогенов в сыворотке крови (30-60 пк/мл), которая не позволяет стимулировать рост очагов эндометриоза и предотвращает появление признаков гипоэстрогении, обеспечивает стабильную МПКТ. Доклинические и клинические исследования показали, что ДНГ подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, уровни последнего находятся в пределах «терапевтического» окна действия эстрогенов (10,11). Это не приводит к повышению пролиферации в очагах эндометриоза, но позволяет избежать развития вышеупомянутых симптомов дефицита эстрогенов.

Диеногест – препарат для долгосрочного лечения эндометриоза

Женщинам, которые закончили европейское плацебо-контролируемое 12 – недельное исследование (17), предложили принять участие в открытом дополнительном 53-недельном клиническом испытании, на него дали согласие большинство из них (89%) (20). Общая продолжительность приема ДНГ составила 65 недель, при этом в дополнение к улучшению состояния женщин во время плацебо-контролируемой фазы испытания замечено значимое дальнейшее снижение интенсивности боли. Результаты европейского долгосрочного исследования согласуются с данными, полученными в ходе 52 недельного применения ДНГ (2мг/сутки) у 135 женщин с подтвержденным эндометриозом в Японии (21). Общее улучшение самочувствия определялось по тяжести пяти субъективных симптомов (боль внизу живота, боли в пояснице, дисхезия, диспареуния и боль при влагалищном исследовании) и двух объективных признаков (вовлечение в патологический процесс брюшины Дугласова пространства и подвижности матки). Важно отметить, что умеренное или значительное улучшение общего состояния было выявлено у 72,5% пациенток после 24 недель терапии и у 90,6% — после 52 недель лечения ДНГ. Это означает, что эффективность лечения была не только стабильной, но и возрастающей, не формировалось состояние резистентности. Терапевтический эффект сохранялся как минимум в течение 6 месяцев после отмены ДНГ.

Таким образом, результаты клинических программ, состоящих в подборе дозы препарата, сравнительных исследований с аГнРГ и долговременных исследований (52-65 недель) продемонстрировали высокую эффективность ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометрриоза, значительно превосходящую плацебо и сопоставимую с аГнРГ. Следует особо подчеркнуть, что во всех исследованиях побочные эффекты на фоне ДНГ были незначительными или умеренными. Число случаев маточных кровотечений «прорыва» и их интенсивность снижались по мере продолжительности лечения и не отражались на крайне низких показателях (4,4% и 5%) отказа от дальнейшего лечения (17,18).

Диеногест и вопросы фертильности

Известно, что эндометриоз оказывает негативное влияние на фертильность, его частота среди женщин с бесплодием составляет 30-50%. Ведение бесплодия, обусловленного эндометриозом, вызывает значительные трудности, поскольку до настоящего времени, несмотря на огромное число научных исследований, нет четкого представления о патофизиологических механизмах, препятствующих наступлению беременности, особенно при малых и умеренных формах заболевания. Долгое время не находили эффективного средства лечения эндометриоза, которое бы хорошо переносилось и предсказуемо влияло на овуляцию и сроки восстановления фертильности после прекращения лечения. Результаты мета-анализа многих РКИ (22) показали, что подавление функции яичников для улучшения фертильности при малых и умеренных формах эндометриоза малоэффективно и не рекомендуется пациенткам с единственной целью – восстановление фертильности. В таких случаях лечение должно включать хирургическое удаление эндометриоидных очагов и спаек для восстановления нормальной анатомии органов малого таза или применение вспомогательных репродуктивных технологий, когда самостоятельно беременность не наступает.

В международных рекомендациях последних лет с высоким уровнем доказательности приводятся данные о том, что лапароскопия повышает вероятность наступления беременности, тогда как последующая гормонотерапия при малых формах эндометриоза существенно не увеличивает фертильность и может приводить к отсрочке наступления беременности. Интересные данные приведены в статье M. Cosson и соавт. (16) у 86 женщин с эндометриозом и бесплодием из числа всех участниц. В качестве послеоперационного лечения в течение 16 недель им назначали ДНГ (2мг/сутки) (n=45) или трипторелин по общепринятой схеме (n=41). После отмены ДНГ беременность самостоятельно наступила в 33% случаев, после отмены трипторелина – в 29%, завершилась родами у 29% и 22% соответственно. Это свидетельствует о том, что при наличии бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза терапия ДНГ по эффективности не уступает лечению аГнРГ и даже несколько снижает риск потерь беременности. В литературе имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом, особенно с рецидивами заболевания, подавление функции яичников аГнРГ в течение 3-6 месяцев увеличивает результативность ЭКО (23). Принимая во внимание схожую эффективность ДНГ и некоторые дополнительные положительные воздействия представляется возможным назначение этого препарата перед проведением программ ЭКО, результаты сравнительных клинических исследований докажут целесообразность такого подхода.

Следует отметить и тот факт, что многие женщины с эндометриозом имеют овуляторный менструальный цикл и нуждаются в контрацепции. В настоящее время имеются данные, свидетельствующие о том, что ДНГ (2 мг/сутки) обеспечивает надежный антиовуляторный эффект за счет апоптоза гранулезных клеток доминантного фолликула (11,13, 24). Ингибирование овуляции осуществляется также за счет слабого центрального эффекта (подавления ФСГ и ЛГ) и умеренного снижения уровня эстрогенов в сыворотке крови, что является преимуществом ДНГ по сравнению с различными формами аГнРГ (10,11). Несмотря на подавление овуляции ДНГ пока не зарегистрирован как контрацептивное средство, поэтому женщинам на период лечения приходится рекомендовать использование негормональных методов предохранения от беременности. Во многих работах получены убедительные данные о быстром восстановлении фертильности (в среднем 30 дней) и об успешном наступлении беременности у женщин, получавших достаточно длительное время (сроком до одного года) ДНГ (2мг/сутки) для лечения эндометриоза (20,21,25).

Заключение

Резистентность к прогестерону рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов развития эндометриоза, поскольку отсутствует антагонистическое эстрогенам прогестагенное влияние. Это свидетельствует в пользу выбора прогестагена, обладающего не только выраженной антипролиферативной активностью, но и влиянием на другие патогенетические звенья заболевания и метаболической нейтральностью, обеспечивающей возможность длительного проведения терапии. Многочисленные экспериментальные и клинические исследования позволили раскрыть многие механизмы действия ДНГ и оценить его эффективность для лечения эндометриоза, превышающую таковую при использовании других прогестагенов, а также безопасность. Доказано, что этот прогестаген, схожий по эффективности с аГнРГ, может длительно использоваться для лечения болевого синдрома и профилактики рецидивов эндометриоза, не вызывая неблагоприятных гипоэстрогенных побочных эффектов. ДНГ ингибирует овуляцию на период лечения, при этом не оказывает негативного влияния на восстановление фертильности после отмены лечения. Существует очевидная взаимосвязь эндометриоза и бесплодия, доказано значительное снижение индекса фертильности. Перспективны исследования по эффективности применения ДНГ у женщин с эндометриозом и бесплодием перед проведением ЭКО.

Высокая эффективность терапии ДНГ, немногочисленные побочные действия, возможность длительного использования, способствуют обоснованному выбору оптимального лечения эндометриоза. Существенно, что во всех представленных выше научных исследованиях приводятся сведения о высокой приверженности терапии и желании большинства женщин продолжить лечение. В целом, результаты, выполненных в Европе и Японии научно-исследовательских программ, указывают на то, что ДНГ в спектре других методов гормонотерапии является перспективным средством долгосрочного лечения эндометриоза.

Ссылки

1. Giudice LC. Endometriosis. N Engl J Med 2010;362:2389-98.

2. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment of endometriosis inpatients with failed in vitro fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84:1574-8

3. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Updare 2009;15:441-61

4. Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. 2003;(4):CD001297

5. Küpker W, Felberbaum RE, Krapp M, Schill T, Malik E, Diedrich K. Use of GnRH antagonists in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online 2002;5:12–16

6. Racine AC, Legrand E, Lefebvre-Lacoeuille C et al Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors: efficacy and side effects. Gynecol Obstet Fertil 2010;38:318-23

7. Leyland N, Casper R, Laberge Ph, Singh SS et al. Endometriosis: diagnosis and management. SOGC Clinical and practical guideline. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada 2010;32(7):1-28

8. Management of endometriosis. Practical Bulletin No.114. The American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2010;116:223-36

9. Bulun S.E. Endometriosis. N Engl J Med 2009;360:268—279

10. Sasagawa S, Shimizu Y, Kami H, Takeuchi T, Mita S, Imada K, et al. Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharmacokinetic profile. Steroids 2008;73:222-31.

11. Klipping C, Duijkers I, Faustmann TA, et al. Pharmacodynamic study of four oral dosages of dienogest. Fertil Steril 2010: 94 (suppl): S181

12. Sitruk-Ware R. New progestagens for contraceptive use. Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 169–178, 2006

13. Oettel M, Breitbarth H, Elger W, et al. The pharmacological profile of dienogest. Eur J Contracept Reprod Health Care. 1999;4(S1):2–13

14. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C, et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynecol Obstet 2010; 108: 21-5

15. Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, et al. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;151:193–198

16. Cosson M, Querleu D, Donnez J, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery:Results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692

17. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: A 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod. 2010;25(3):633–641

18. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis – a randomized, double-blind, multicenter,controlled trial. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681

19. Barbieri RL. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen threshold hypothesis. Am J Obstet Gynecol 1992;166:740-5.

20. Petraglia F, Hornung D, Seitz C, et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet. 2011;285(1): 167–173

21. Momoeda M, Harada T, Terakawa N, et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076

22. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jul18;(3):CD000155.

23. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD004635

24. Moore C, Carol W, Graser T, Mellinger U, Walter F. Influence of dienogest on ovulation in young fertile women. Clin Drug Invest. 1999; 18:271–278

25. Momoeda M, Taketani Y. Randomized double-blind, multicentre, parallel-group dose–response study of dienogest in patients with endometriosis. Jpn Pharmacol Ther. 2007;35:769–783.